外用咪喹莫特诱发皮肤白斑二例及分析

李 艳徐颖颖张 琳王 平

咪喹莫特（imiquimod）是一种免疫反应调节剂，用于外生殖器与肛周疣、浅表性基底细胞癌及日光性角化病的外用治疗，临床也可用于面部扁平疣的治疗[1]。咪喹莫特外用最常见的副作用是伴有瘙痒或烧灼感的局部刺激反应，如红斑、水肿、糜烂、溃疡，而白癜风样色素脱失临床极其少见[2]。现将二例外用咪喹莫特乳膏诱发皮肤白斑报道如下。

1 病例资料

病例1 男性，25岁，因咪喹莫特治疗外生殖器疣2个月后继发皮肤白斑就诊。患者发病前有多次未防护高危性行为病史，3个月前患者发现外生殖器出现多发性外生性疣状皮损并迅速增大，遂来杭州市第三人民医院皮肤科门诊就诊。血尿常规、血生化以及梅毒艾滋病抗体检查均无异常发现。专科检查：阴茎及包皮内侧、阴囊散在大小不等外生性疣状皮损，醋酸白试验阳性。诊断：尖锐湿疣。外用5%咪喹莫特乳膏，1周3次（隔日1次），睡前自行涂抹于疣体。用药1周时，每次用药次日局部有轻度潮红并感灼热不适，但很快消失。用药3周后，疣体逐渐缩小并消退，2个月后皮损完全消退。停药1周后，患者发现外用药部分区域出现皮肤白斑，并逐渐扩大，但白斑范围局限于外用咪喹莫特乳膏区域，无任何症状。患者否认局部其他用药或冷冻激光等物理治疗，否认系统性疾病及药物过敏史，否认家族中白癜风或遗传性疾病史。再次就诊时，系统检查无特殊，阴茎包皮内侧与阴囊左侧皮肤见片状白斑，身体其他部位未见任何白斑或色素减退斑。白斑区经激光共聚焦显微镜证实，色素完全消失。最后诊断：继发性白癜风，考虑外用咪喹莫特所致。给予1%他克莫司软膏外用治疗3个月，白斑无任何复色，遂自行放弃治疗。经过20个月随访，白斑稳定。

病例2 女性，27岁，因面部扁平疣治疗4周后继发皮肤白斑就诊。患者面部多发性扁平丘疹2年，逐渐增多。曾在多家医院诊断“扁平疣”，先后给予卡介菌多糖核酸注射、中药口服与外敷等治疗，均无效。3个月前，某医院皮肤科医师处方5%咪喹莫特乳膏外擦，1周3次（隔日1次）。治疗4周后部分皮损消退，但外用咪喹莫特乳膏区域同时出现色素减退，未予理会，继续用药2周，发现白斑愈发明显而自行停药。患者外用咪喹莫特乳膏治疗期间，未同时应用其他药物治疗，治疗时有轻度潮红灼热感。患者平素体健，否认系统性疾病史或药物过敏史，否认家族中有白癜风患者。门诊查血常规、肝肾功能、甲状腺等均无异常，系统性查体未见特殊，专科检查：患者双侧面部散在大小不等色素减退与脱失斑，部分白斑区域潮红，面部散在淡褐色扁平丘疹，身体他处未见任何类似白斑。白斑区经激光共聚焦显微镜检测，发现色素完全消失，伴有轻度炎症反应。诊断：（1）继发性白癜风，咪喹莫特所致；（2）扁平疣。患者拒绝进一步组织病理检查。皮肤白斑经外用1%吡美莫司治疗2个月后，感无效拒绝其他治疗。随访23个月后白斑稳定。

2讨论

咪喹莫特乳膏一般耐受性较好，最常见的副作用为局部不良反应，包括红斑、溃疡、表皮剥脱、水肿、结痂等。局部色素脱失临床罕见，近10年英文文献仅见23例报道[3]。

本报道中，病例1出现的皮肤白斑发生前并没有明显的局部炎性反应，病例2尽管出现了轻度炎症反应，但与白斑发生时间相重叠，并非炎症消退后出现白斑，且2例白斑区均局限于外用咪喹莫特区域，因此，可排除炎症后继发性白斑或白癜风。经过长期随访（病例1随访20个月，病例2随访23个月），白斑稳定且持久，提示咪喹莫特所致的皮肤白斑为不可复色的永久性白斑。

咪喹莫特诱发皮肤色素脱失的发生时间不尽相同[4]：生殖器部位大多发生于治疗后7～28周，而生殖器外发生白斑时间较早，为治疗后3.5～13周，这与病例一致。咪喹莫特诱发皮肤色素脱失的机制，可能与局部天然免疫和细胞免疫应答有关[5-7]。咪喹莫特与Toll样受体（TLR）-7结合，激活免疫细胞分泌多种前炎症细胞因子如γ干扰素、α-干扰素、肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素（IL）-6、IL-1、IL-8和 IL-12以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等，诱导Th1型免疫反应，可直接造成局部黑素细胞的损伤。此外，咪喹莫特还可通过激活TLR7信号通路、抑制黑素细胞核心转录因子——小眼畸形相关转录因子（MITF）功能导致黑素细胞凋亡，产生局部色素脱失[8]。

由于无法预测外用咪喹莫特是否会诱发皮肤白斑，而且咪喹莫特诱发的皮肤白斑为永久性白斑，因此，无论是临床医师还是药师，均需要意识到咪喹莫特导致皮肤永久性白斑的可能性，尽量不用于面部，以免造成毁容性不良反应。