慢性疾病对精液参数的影响研究进展

2019-01-04刘钦文审校

中国男科学杂志 2019年6期

刘钦文姜睿（审校）

西南医科大学附属医院泌尿外科（四川泸州 646000）

男性不育症是一种复杂的临床综合征，近年来发病率逐年上升。世界卫生组织（WHO）第5 版“精液分析手册”定义异常精液参数（即低生育力值：精液量＜1.5mL，精子浓度＜15×106mL，精子活力＜40%，精子正常形态＜4%）是评估男性生育和生殖健康的主要依据[1]。已知精索静脉曲张、隐睾等男性生殖系统疾病影响精子质量，但其他慢性疾病对精液参数的影响目前并不清楚，研究发现许多慢性疾病影响精液参数，44%精液异常的男性至少合并一种慢性疾病[2]，如遗传性疾病（染色体畸变或基因突变）影响精子生成[3]，乙肝患者精液中HBV 会损害精子参数和破坏DNA 完整性，导致精液异常引起男性不育[4]。另一方面，精液异常是发现慢性疾病的重要线索，精液异常的不育男性患高级别前列腺癌的发病率较正常人高2.6 倍[5]，精液参数受损的男性死亡率较参数正常的男性显著升高，表明精液质量可间接反映男性整体健康状况[6]。因此，了解慢性疾病与精液参数变化的关系，对于提高不育的诊疗效果和早期诊治慢性疾病有重要价值。

一、高血压

高血压是常见的慢性疾病之一，高血压与精液质量受损有关。高血压男性精液中具有较高水平与精子形态异常相关的异二聚体糖蛋白凝聚素（clusterin），该凝聚素是精液质量和生育能力的潜在标志物蛋白之一[7]。与正常血压的男性相比，高血压男性精液中凝聚素免疫标记和精子DNA 损伤水平更高，导致精子运动性和活力降低[8]。同时，不同类型抗高血压药对精液参数有不同的影响，使用不同类型的抗高血压药物治疗的高血压患者与未服用药物的高血压男性相比，使用β受体阻滞剂的男性精液量、精子浓度和运动能力均下降，使用钙通道阻滞剂的男性精子浓度较低，使用血管紧张素受体拮抗剂的男性精液量明显增加，精子浓度降低，服用血管紧张素转换酶抑制剂的男性精液量显著减少，精子活动度下降，服用利尿剂的男性精液量显著减少[9]。并非所有抗高血压药对精液质量均有负面影响，低剂量赖诺普利治疗特发性少精子症患者使其精子活动性提高和异常形态减少[10]。高血压可能通过影响内分泌轴间接影响精子质量，睾酮是维持正常人体代谢和性功能的重要激素，在110 名新诊断高血压男性的病例对照研究中，与正常血压组相比，实验组总睾酮水平降低10%[11]。目前大多数研究人群来源于用于评估不育症的男性组成，因此高血压与精液参数的因果关联需要进一步研究。

二、糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由遗传和环境因素共同引起的一组以血糖升高为特征的全身代谢性疾病，主要分为1 型和2 型两种主要形式，1 型糖尿病指胰岛β 细胞被破坏导致胰岛素缺乏；2 型糖尿病指以胰岛素抵抗为主或胰岛素分泌不足为主引起的三大代谢物质紊乱。与健康男性相比，1 型和2 型糖尿病患者精液中精液量、正常形态精子百分率、精子活力等参数显著降低，精液液化时间延长，卵泡刺激素（FSH）和平均精子DNA 碎片指数升高，睾酮水平无显著差异，表明糖尿病影响精液参数从而导致男性生育力的下降[12]。原因有：（1）饮食诱导的糖尿病前期和糖尿病通过抑制PGC-1α/Sirt3 轴调节睾丸能量代谢，高血糖和糖酵解异常使睾丸局部生精血管微循环障碍和代谢产物如糖基化终产物（AGE）堆积，导致睾丸间质细胞被破坏和氧化应激增加损害精子发生[13]；（2）糖代谢紊乱抑制了与糖酵解相关的转运蛋白酶如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和乳酸脱氢酶（LDH），造成睾丸中乳酸和肌酸含量降低，而乳酸和肌酸对于生殖细胞的发育至关重要[14]；（3）胰岛素抵抗破坏下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴，导致类固醇激素水平的不平衡从而抑制睾酮的产生，睾酮能促进生精细胞的发生和发育，抑制其凋亡，故低睾酮水平抑制精子发生[15]。然而也有许多研究报道糖尿病对血清睾酮没有影响，显示出相互矛盾的结果[16]。糖尿病患者经长期接受西地那非治疗后，发现有神经病变的男性糖尿病患者精液中精子总数显著降低，精子活力和精液量分别上升40%和48%，而无神经病变的男性糖尿病患者精液参数无显著改变，提示西地那非能改善男性糖尿病神经病变患者的睾丸功能和精液参数[17]。不育男性患糖尿病风险较正常生育男性增加30%，并随着男性因素不育的严重程度而增加[18]。需要进一步研究糖尿病对精液参数影响的分子机制。

三、慢性前列腺炎

男性生殖道感染可能诱发不育症，15%～20%的不育受试者受到精液感染的影响[19]。慢性前列腺炎（chronic prostatitis,CP）是一种常见的男性泌尿生殖系统疾病，根据NIH 分类为急性细菌性前列腺炎（acute bacteria prostatitis，ABP）、慢性细菌性前列腺炎（chronic bacterial prostatitis,CBP）、慢性非细菌性/慢性骨盆疼痛综合征（CAP/CPPS）和无症状性前列腺炎。其中CAP/CPPS 约占90%。前列腺液是前列腺的分泌物，是精液的重要组成成分，对促进受精卵形成、激发精子活力、促进精液液化和提高精子存活率等方面起重要作用，因此前列腺疾病与精液质量密切相关。抗精子抗体（anti-sperm antibodies,ASAs）是由于精子的自身抗原性和同种抗原性产生，在正常男性中，因血睾屏障和泌尿生殖道的完整性，ASA 阳性率较低，当泌尿生殖道的完整性受感染或其他疾病引起的炎症受损时，免疫系统可能产生ASAs。因此慢性前列腺炎中泌尿生殖道的完整性受到损害时可致ASAs 升高[20]，ASAs 影响精子参数的机制有：（1）ASAs 可以降低精子浓度和活力并且延长精液液化时间；（2）ASAs 产生针对精子的表面抗原，干扰精子活力并且抑制获能和顶体反应；（3）ASAs具有间接介导影响精子功能和破坏精子-宫颈黏液相互作用的细胞因子释放的作用，从而诱导精子细胞毒性、增加精子吞噬作用和抑制胚胎植入。慢性前列腺炎患者的ASAs 阳性率显著高于对照组，提示慢性前列腺炎对男性生殖功能的负面影响可能是ASAs 对精液的毒性作用[21]。此外，慢性前列腺炎患者人群中的精子浓度、活力和正常形态精子的百分比较正常人显著降低，其机制包括精浆中过量的ROS 引起异常脂质过氧化造成精子质膜和DNA 损伤，加速细胞凋亡；炎性细胞因子中TNF-α 损害精子线粒体功能，增加产生NO 诱导细胞凋亡[22]。尽管在慢性前列腺炎症患者中观察到精液参数改变，但由于前列腺炎的研究仅在有症状的男性中进行，其症状也可能由异常的盆底肌肉组织引起，而不是由前列腺的疾病引起，因此，目前慢性前列腺炎对精液参数的影响仍有争议，可能与其定义分类不一致有关，因此需要更深入的研究。

四、慢性病毒性疾病

慢性病毒性疾病包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）等。 HIV 阳性患者精子活力、总数和活率较正常男性显著降低，精子畸形率增加，HIV 的特征性标记物CD4+ 细胞与精子活率和活力有关，免疫状况和抗逆转录病毒治疗药物可能会导致性腺功能减退和精子活力降低[23]。长期暴露于抗逆转录病毒治疗可诱导活性氧物质的产生增加，导致线粒体跨膜电位改变从而释放凋亡诱导因子，促凋亡因子诱导细胞色素c 释放和凋亡小体形成可导致精子DNA 损伤和干扰线粒体能量代谢[24]。然而，通过分析HIV 感染男性的精液特征，发现HIV 患者精液参数与未感染的男性无显著差异，认为长期低CD4+细胞水平和HIV 疾病的发展不会对精子质量产生负面影响[25]。因此，目前HIV 对精液参数的影响仍存在争议。评估上述病毒感染对精液参数的影响，发现HBV和HCV 感染的男性精子质量明显受损，尤其是HBV血清阳性患者的精子浓度、活力、运动性和形态最易受影响[26]，主要机制包括：（1）HCV 可能通过核心蛋白的表达刺激活性氧的产生，导致线粒体损伤和破坏精子细胞的基因完整性，从而损害精子发生[27]；（2）HBV 感染对精子染色体有致突变作用，将病毒DNA 整合到特异性和非特异性的精子染色体中进一步增加精子染色体的不稳定性。这意味着HBV 感染可通过改变遗传成分和诱发染色体畸变产生遗传效应[28]；HBs 暴露诱导精子细胞中的氧化应激失衡，如磷脂酰丝氨酸外化、半胱天冬酶活化和DNA 片段化，导致精子细胞凋亡增加和精子质膜完整性丧失[29]。

六、睾丸肿瘤

精液异常的不育男性患睾丸癌的发病率较正常人高20 倍[30]。错误的DNA 修饰可能是不育和睾丸肿瘤相关联的基础，表明精液异常可作为提示睾丸肿瘤的重要线索。患睾丸精原细胞瘤的男性与正常生育男性精液相比，精子活力、总运动计数、浓度和精子总数降低，精液质量降低与精子蛋白表达的改变有关[31]。miR-371-3 簇可用作睾丸肿瘤的标记物，在睾丸生殖细胞肿瘤患者精浆中发现miR-371 和miR-372 下调，而miR-142 水平升高可用作潜在发病的标记物。下调的原因可能存在有利于小分子从肿瘤细胞扩散到血液循环中浓度梯度，或者这些miRNA 因周围环境受到异常刺激后由肿瘤血管的内皮细胞表达[32]。需进一步研究miRNA 的来源及其释放的机制。

七、其他疾病

接受甲氨蝶呤治疗的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者的精液参数基本不受影响，但通过氧化应激导致了精子中DNA 的完整性损伤，提示甲氨蝶呤对精子遗传完整性有负面影响[33]。慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）指各种原因引起超过3个月的慢性肾脏结构和功能异常，血液透析和肾移植是治疗终末期肾脏病的方式，终末期肾脏病患者的平均睾酮水平、射精量、总精子数、精子浓度、精子活力以及正常形态精子均显著降低，睾酮与总精子活力和正常形态精子率呈正相关，血液透析可改善精子质量[34]。