非小细胞肺癌靶向治疗研究进展及新理念

吴国明 钱桂生

肺癌是全球最常见，病死率最高的恶性肿瘤，危害巨大，其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%～85%[1-3]。在本世纪初随着吉非替尼的上市，开启了NSCLC靶向治疗时代，靶向治疗已经成为晚期MSCLC最重要的全身治疗手段之一。但目前靶向治疗领域仍面临一些新的挑战及新的理念。本文对NSCLC的主要驱动基因表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因的研究进展及新理念进行论述。

一、NSCLC常见驱动基因及检测

在NSCLC中突变频率最高的是EGFR，敏感突变约50%左右，其次为ALK融合基因，阳性率5%左右。另外，还有一些少见的肺癌驱动基因(lung cancer driver gene)，包括ROSl、RET和NTRKll融合基因以BRAF、EML4-BIRC6和GMEB2-TERT基因等[2]。根据我国国情，在初诊时要求同步检测EGFR、ALK和ROSE1。在靶向治疗耐药后需要再次进行活检，并进行基因检测，以了解靶向治疗后耐药机制。其中，第1、2代EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制是继发性T790M突变[1]。如果再次活检困难或患者不配合，可以采用血浆或胸水细胞蜡块进行基因检测，又称为液体活检(liquid biopsy)。总的原则是组织活检优先，液体活检作补充。

二、EGFR基因突变

第1个获批上市的EGFR-TKI是吉非替尼(gefitinib)，以IPASS研究为代表的10大临床研究充分证明了在EGFR敏感突变的患者一线使用第1、2代EGFR-TKI与传统的化疗相比较显著提高了患者的客观缓解率(objective remission rate, ORR)和生活质量，显著延长了患者的无疾病进展生存期(progression-free survival, PFS)，而野生型患者的ORR和PFS均显著差于化疗。因此，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI已经成为共识[2,4-5]。目前，在我国已经上市的EKFR-TKI包括第1代的吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(lcotinib)，第2代的阿法替尼和达可替尼。第3代的奥希替尼近期将获得一线治疗的适应证。

近年来，为了进一步延长患者的PFS，在一线治疗中，研究者尝试了联合治疗的模式。即在EGFR-TKI作为一线治疗的基础上联合化疗或抗血管生成药物等。在EGFR-TKI联合贝伐珠单抗的BELIEF研究和JO25567研究中，以及在EGFR-TKI联合化疗的JMIT研究中，联合方案显著延长了PFS，然而并没有带来OS的获益[6-8]。而在NEJ009这项Ⅲ期研究中，EGFR-TKI联合化疗不仅显著延长了PFS，而且也显著延长了OS，提示TKI联合化疗可能是一种可行的治疗策略[9]。但是，目前仅有NEJ009一项临床研究证明EGFR-TKI联合化疗可以延长OS，我们期待未来更多的前瞻性临床研究进一步验证这一结果。

尽管1、2代EGFR-TKI疗效显著，但中位PFS仅在10个月左右，意味着患者会不可避免的出现对EGFR-TKI的耐药。研究表明，最常见的耐药机制是由20外显子的T790M继发性突变引起。在对1、2代TKI耐药的肿瘤组织中，约2/3的患者存在T790M耐药突变[2]。为了克服T790M继发性突变引起的EGFR-TKI耐药，已经开发了第3代EGFR-TKI奥希替尼，可以特异性抑制T790M突变。在AURA3研究中(Ⅲ期)，对非第3代EGFR-TKI治疗后进展并检测到T790M阳性的患者，二线治疗采用奥希替尼的疗效显著优于化疗(ORR 71%vs. 31%; PFS 10.1个月vs. 4.4个月)，且不良反应发生率更低，同时，由于奥希替尼血脑屏障穿透性强，颅内转移的患者的疗效也非常好[10]。基于该研究结果，2017年奥希替尼获批用于EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者的标准二线治疗。既然奥希替尼在T790M突变患者中的二线疗效可以完胜化疗，且奥希替尼对EGFR常见的敏感突变也有很好的抑制作用，那么奥希替尼能否作为EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的一线治疗呢？在FLAURA研究中对比了一线治疗采用奥希替尼或第1代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效，奥希替尼组的PFS为18.9个月，而对照组PFS为10.2个月，奥希替尼组的PFS显著延长，患者耐受性更好，且对脑转移同样有效[11]。正是由于这样出色的结果，美国FDA批准奥希替尼用于一线治疗转移性EGFR突变型NSCLC患者，并被NCCN指南推荐为这类患者的优选方案。

以上研究结果表明，对于NSCLC患者，应首先明确EGFR突变状态，对于突变阳性的患者，在一线或者二线治疗过程中接受EGFR-TKI均较化疗更显著延长患者的PFS和OS。对于存在T790M耐药突变或伴有脑转移的患者，奥希替尼是较优选择。目前，EGFR突变阳性患者可供选择的治疗模式较多，包括1代或2代序贯3代，一线3代模式等等，但对比不同模式之间疗效的研究数据较少，我们也期待开展更多的临床研究，从而进一步优化EGFR突变NSCLC患者的治疗策略。

如前所述，第1、2代TKI治疗后，约2/3的患者存在T790M耐药突变，在没有发现T790M突变的患者中，正在研究其它的克服耐药机制的策略。旁路信号通路的激活是常见的脱靶耐药机制。例如，20%的EGFR-TKI获得性耐药是由c-MET扩增所致，约10%患者则为HER2扩增，另外还有5%左右的患者存在PIK3CA激活突变等等。除了旁路激活外，在耐药的患者中还发现有患者出现小细胞肺癌转化和上皮-间质转化[12]。随着奥希替尼的广泛应用，它在一线或二线使用中所产生的耐药机制也在不断被阐明。在AURA3研究中将患者配对的血浆进行NGS分析，发现一些患者出现了三级C797S突变，包括T790M和C797S两个突变在同一等位基因上的顺式突变以及不在同一等位基因上的反式突变[13]。除C797S外，还存在其他耐药机制，如c-MET扩增，HER2扩增，BRAF V600E突变等等[14]。可见EGFR-TKI的耐药机制非常复杂，并非由单一机制所致，耐药机制包括其他基因突变或分子通路的代偿。在患者对RGFR-TKI耐药后，应重视再次活检，以明确耐药机制，才能找到让患者获益的治疗策略。

目前，针对旁路激活耐药机制的处理策略正在研究中，多采用TKI联合其他靶向药物或小分子抑制剂的治疗策略。例如，对于奥希替尼治疗后出现MET扩增的耐药患者，奥希替尼联合克唑替尼取得了较好的疗效。针对C797S三重突变，反式突变可考虑奥希替尼联合吉非替尼，而顺式突变则可考虑布加替尼联合西妥昔单抗或EAI045联合西妥昔单抗[15-16]。而对出现小细胞肺癌转化的患者，则可以使用经典的化疗方案。然而，现阶段对于耐药后的治疗选择仍十分有限，且已有的研究数据多是一些个案报道，目前一些相关的临床研究在不断进行中，我们期待更多有效治疗方式的涌现。

EGFR-TKI治疗晚期突变NSCLC患者的疗效已得到肯定，然而，EGFR-TKI药物作为完全性切除(R0切除)早期肺癌的辅助治疗是否能够使患者获益却并未可知。传统的术后辅助化疗仅能提高肺癌R0切除术后患者5%左右的总生存率，获益有限。我国著名学者吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究是全球首个将辅助靶向治疗和辅助化疗进行头对头比较的Ⅲ期研究，结果显示吉非替尼辅助靶向治疗可显著延长患者的无病生存期(DFS 28.7个月vs. 18.0个月)[17]。王长利教授的EVAN Ⅱ期研究结果也显示术后厄洛替尼辅助治疗相较于辅助化疗，2年的无复发生存率从44.62%提高到81.35%，几乎翻了一倍[18]。然而，无论ADJUVANT还是EVAN研究，都只入组了Ⅱ期或Ⅲ期淋巴结阳性的患者，对于淋巴结阴性且伴有EGFR突变的患者，是否能从EGFR-TKI辅助靶向治疗中获益，尚不清楚。此外，这些研究都还没有OS的阳性数据，故还没有足够的数据证实辅助靶向治疗比辅助化疗能给EGFR突变阳性患者带来总生存的获益。现有的临床研究结果还未达到改写指南的地步，欧美指南也未纳入此推荐，我们仍需等待充足的循证医学证据支持，来推广早期EGFR突变患者的术后辅助靶向治疗。

三、 ALK基因重排

ALK重排阳性率约5%，在NSCLC中也较常见。第1个ALK-TKI是克唑替尼，在克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的PROFILE1014研究中，与化疗比较，显著地延长了PFS (10.9个月vs. 7.0个月)，从而奠定了克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗首选地位[19]。尽管疗效显著，但克唑替尼多在应用1年左右发生耐药。在对克唑替尼的耐药机制研究中发现，ALK酪氨酸激酶结构域获得性突变约占20%，ALK扩增占8%左右，除此之外，还包括EGFR和Src等旁路的激活，上皮-间质转化，小细胞肺癌转化等耐药机制[20]。

第2代ALK-TKI有阿莱替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)和布加替尼(brigatinib)等，已经获得用于治疗克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的适应证。在ASCEND-4研究中，色瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC获得了很好的疗效，其PFS显著优于化疗(16.6个月vs. 8.1个月)[21]。ALEX研究是第一个阿莱替尼和克唑替尼头对头比较一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果显示阿莱替尼的PFS为34.8个月，非常显著地优于克唑替尼的10.9个月，基于此结果，阿莱替尼被批准为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物[22]。而在2018年，布加替尼则通过ALTA-1L研究，证实了其相较于克唑替尼一线治疗ALK阳性患者的疗效更优[23]。由于2代ALK-TKI之间的结构差异导致不同ALK-TKI之间的耐药机制各不相同，2代ALK-TKI结构域发生突变的频率更高，突变谱也不同，最常见的耐药突变是ALK G1202R，且对多种2代ALK-TKI耐药。

新研发的第3代ALK-TKI劳拉替尼(lorlatinib)，可以克服所有临床观察到的单一ALK耐药突变，包括G1202R 突变[24]。目前，关于劳拉替尼的多项临床研究正在进行当中，我们也期待劳拉替尼的一线治疗策略给患者带来更长的生存获益。

ALK抑制剂正如雨后春笋般出现，丰富了ALK阳性NSCLC患者的用药选择。继克唑替尼之后，色瑞替尼和阿莱替尼已进入一线治疗序列，但目前还没有成熟的OS数据，因此对于ALK-TKI一线药物的选择上尚无明确定论，而且也不清楚特定的ALK-TKI使用序列是否会对肿瘤的生物学特性及特定的耐药机制产生影响。因此，我们也期待更多的临床研究，特别是针对OS而不是PFS的临床试验来决定最佳的药物治疗顺序，为ALK阳性晚期NSCLC患者提供更加持久的获益。

四、展望

靶向治疗自诞生后发展迅速，已经极大地改善了驱动基因阳性NSCLC患者的预后。就目前公布的研究结果来看，EGFR突变患者的中位OS达到50.4个月，ALK阳性患者的中位OS达到89.6个月，相对于过去单纯化疗时代的中位OS仅10个月左右，进步是巨大的[25-26]。随着基因检测技术的不断进步和发展，对靶向治疗药物的探索也不断深入，使精准治疗得以真正实施，但同时也发现许多需要解决的新问题。展望未来，我们认为，今后的研究方向及新理念应该包括：(1)靶向药物的耐药机制依旧是研究的重点，通过高通量高灵敏度检测平台的应用，更深入地探索耐药机制；(2)研究和开发高效低毒的靶向药物以克服耐药问题；(3)针对靶向药物不同序贯治疗方案开展临床研究，找到让患者更获益的优选治疗方案；(4)靶向药物逐渐向早期肺癌领域进军的时候，也期待更多证据级别高的临床研究的出现。总之，期待更多更有效的药物或治疗策略不断涌现，这样可以进一步改善NSCLC患者预后，使患者生存时间更长久、生活质量更好，从而使肺癌成为一个可治的慢性病。