阻断乙肝病毒母婴传播的研究进展

马丽娜

（保定市疾病预防控制中心 河北 保定 071000）

乙型病毒性肝炎（HBV）是全球广泛流行的一种传染病，严重危害人群身体健康，并影响社会经济发展。婴幼儿时期感染及其它肝病史等均是引起乙肝发生的主要原因[1,2]。其中婴幼儿时期感染乙肝病毒主要是通过母婴传播途径，每年约有100万新生儿通过母婴传播感染乙肝病毒，且大部分发展成为急慢性肝炎、肝硬化，严重者甚至出现肝癌[3]。

阻断乙肝母婴传播的措施，目前国内外公认的是接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是阻断乙肝病毒母婴传播最有效的方法。按照2015年中华医学会肝病分会和感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]意见，对HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后24h内接种乙肝疫苗，并在出生后24h内尽早注射乙肝免疫球蛋白。最好在出生12h内剂量≥100IU，同时在不同部位接种10µg重组乙肝疫苗（酵母）或20µg重组乙肝疫苗[中国仓鼠卵细胞（CHO）]，可显著提高

最低母婴传播的效果，保护率可达95%以上，单用疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%。

国内外大量研究表明，采用乙肝免疫球蛋白联合接种乙肝疫苗阻断乙肝病毒母婴传播的措施效果显著，并广泛应用[5]。

1.乙肝疫苗阻断

注射乙肝疫苗是阻断乙肝传播最为关键的手段，如果新生儿在出生12h内接种乙肝疫苗，乙肝母婴传播率将减少90%[3]。我国1992年开始推广乙肝疫苗接种以来，5岁以下儿童的表面抗原携带率从9.67%下降到0.96%，经调查，1992年是9.67%，2006年是0.96%，下降了90%。根据调查的数据估算，1992年以来，全国约9000万人口免受乙肝病毒的感染，减少了近2400万乙肝表面抗原携带者。2012年5月，我国正式通过世界卫生组织的认证实现了5岁以下儿童慢性乙肝病毒感染率降至2%的目标。国家疾控中心免疫规划中心认为，这些目标的实现，这些成就的取得，都和乙肝疫苗免疫接种是分不开的。

龚健等[6]对隆安县接种乙肝疫苗的儿童定期随访1～13年，结果表明新生儿免疫后的抗-HBs呈逐年下降趋势，由第1～2年的73.3%降至第13年的32.2%。曹惠霖在乙型肝炎的流行状况中报道[7]乙肝疫苗第1针在24小时内及时接种尤为重要对乙肝病毒携带或乙肝患者母亲所生婴儿的乙肝疫苗剂量可加大，可每次给予20μg。林平等[8]研究HBsAg母亲的新生儿接种乙肝疫苗，其抗HBs阳性率从第1年的97.8%降到第6年的92.2%，下降速度缓慢，说明乙肝疫苗确实能够很好地阻断HBV的母婴垂直传播。从上述研究不难看出，不同学者对不同地区的研究各有所长，可能是与抽样对象、检测数量、检测方法等不统一有关。

随着研究的不断深入多数学者已达成共识，单用乙肝疫苗对乙肝母婴阻断传播达不到理想的要求，因此寻求和探索最佳的阻断方法势在必行。

2.乙肝免疫球蛋白阻断

有研究显示，乙肝免疫球蛋白注射后一般15～30分钟即开始发挥作用，其血浓度一般在注射后3～7天达到高峰，其半衰期一般可维持17.5～25天，对新生儿的有效保护作用可维持42～63天，4个月后基本消除[9]。

乙肝免疫球蛋白的给药时间很重要，注射时间越早越好，一般要求在婴儿出生后最好12小时之内注射完毕。由于乙肝免疫球蛋白仅在体液中发挥效能，阻断乙肝病毒侵袭肝细胞，而不能中和已侵入肝细胞内的病毒，因此乙肝免疫球蛋白越早注射效果越好，特别是母亲为HBsAg、HBeAg双阳性的，若超过48小时阻断效果明显降低，出生7天后注射无效，因为此时乙肝病毒已侵入宿主肝细胞。

李志群等报道用乙肝免疫球蛋白对母婴阻断进行了调查，结果新生儿乙肝发病率没有明显下降[10]。李辉，宋晓婕报道HBsAg（+）孕妇孕期注射HBIG能有效减少乙肝病毒的母婴传播[11]。吴潇等报道孕期及产后注射、产后注射、非注射HBIG的三组女性人群，产后乳汁中DNA HBV 阳性率间比较，差异有统计学意义，新生儿和6个月婴儿HBV感染率差异有统计学意义。肌注HBIG可对HBV母婴垂直传播的阻断效果明显，孕晚期孕妇和新生儿均使用HBIG优于仅产后新生儿肌注。孕晚期孕妇肌注HBIG可降低HBV的传染力[12]。周波青[13]早在2008年乙型肝炎病毒母婴传播免疫策略评价中报道国内对乙肝免疫球蛋白应用仍缺乏指导性方案,各地报道应用乙肝免疫球蛋白效果尚存争议。

3.乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断

婴儿出生后联合应用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方案，对减少乙肝病毒的母婴传播具有明显的效果，大量的临床研究结果显示，对HBsAg阳性和HBsAg、HBeAg双阳性母亲的婴儿，联合应用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，较单纯使用乙肝疫苗阻断率高，且差异有显著性，阻断率可达90%甚至95%以上。

根据我国的有关规定，新生儿注射乙肝疫苗时不需要验血做筛选。由于我国现行“谁接生谁负责接种第1针”的原则，因此一定要到正规医院生小孩，并于产前将父母感染乙肝的情况告诉医师。我国从2002年起将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫，即由国家或省级财政出资购买乙肝疫苗，免费提供给新生儿。

曾妮等报道[14]联合使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗更能降低新生儿HBs Ag感染率。但受研究样本限制,仍需大样本和高质量的RCT实验来证实。郑婷婷对联合免疫的儿童观察发现，联合应用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗对阻断乙肝母婴传播的效果最佳[15]。乔玉胜研究结果显示实验组婴儿HBsAb阳性率明显较比照组婴儿高,HBsAg阳性率明显更低,两组差异均有统计学意义(P＜0.05)。表明乙肝疫苗与乙肝免疫球蛋白在阻断乙肝母婴传播方面能够发挥积极作用[16]。

我国关于乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断母婴传播效果的研究有很多，但由于所采取的检测方法不同，而且研究中对乙肝母婴传播的定义差异性比较大、婴儿血液样本采集和测定时间不同等原因，造成对乙肝母婴传播的数据收集结果差异很大。

4.乙肝抗病毒治疗

抗病毒药物治疗可有效抑制HBV的复制，降低母体血清HBV DNA，但对孕妇使用需要格外谨慎.美国FDA根据妊娠期间药物为安全程度分类将拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦归为妊娠期的B类药物。即动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。对于免疫耐受期的孕妇，如HBV DNA＞106copies/ml（国产试剂检测HBV DNA＞105copies/ml），可在妊娠28周后[17]使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦（18,19,20）以降低HBV DNA水平，婴儿出生后联合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断。2006年《肝脏病学》杂志发表的论文提示，国外阻断乙肝母婴传播有了新进展。其中之一是拉米夫定的应用。

很多医生发现，如果孕妇体内病毒数量过多，例如DNA超过108拷贝/毫升，即使新生儿按时注射了疫苗和免疫球蛋白，仍可能感染病毒。为此，欧美医生从妊娠33周起就让孕妇每天口服拉米夫定100毫克，等于加了双保险，能明显减少围产期的传播。此方法没有不良反应，安全性较高，但不推荐在妊娠前三个月使用。我国浙江大学进行的一项研究也证实了上述结论。也有学者认为，目前这方面的研究正在进行当中，目前暂不推荐孕妇服用拉米夫定来阻断乙肝病毒的母婴传播，但自愿者可以使用。尽管拉米夫定可用于妊娠期母婴阻断，临床安全性数据最多，但由于其耐药率太高，不适合长期治疗，国外指南已不推荐作为一线抗病毒治疗药物使用，对于需要治疗的慢性乙肝孕妇的使用应权衡长期的利弊。

5.结论

单用疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%；研究发现对HBsAg携带者母亲孕晚期应用乙肝免疫球蛋白可以显著降低新生儿HBsAg阳性率；乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫阻断母婴传播的保护率为95%～97%。如果检查乙肝五项指标都是阴性或者出现表面抗体阳性是乙肝母婴传播阻断成功；孕期抗病毒治疗对阻断产前传播有一定的效果，但长期使用需进一步探讨。

为此，国家应尽快制定统一的阻断乙肝病毒母婴传播技术规范，以及急需对其传播机制、阻断措施做进一步研究，为我国乙肝控制策略的制定提供科学依据。