SHD-1210治疗11例晚期或转移性非小细胞肺癌患者并发反应性皮肤毛细血管增生症的护理

张素兰，刘倩倩，秦海肖，王小雨，刘 哲，王 萌

(郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052)

抗程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)抗体是一种重要的免疫抑制分子[1-2]，本试验药物SHR-1210属于国产PD-1单抗。自2018年2月起，开展了国产PD-1单抗SHR-1210治疗非小细胞肺癌的相关Ⅱ期临床研究(CFDA批文号：2016 L01455)，初步观察该药具有较好的疗效，安全性和耐受性良好，但较容易出现药物相关性皮肤毛细血管增生症(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)，这也是国产PD-1单抗SHR-1210特有的不良反应。该并发症的发生机制尚不清楚，可能与其引起的应激性血管内皮细胞免疫反应有关[3]。现将收集的资料及数据汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料自2017年9月始，我院开展了SHR-1210治疗非小细胞肺癌的一项临床研究，是SHR-1210在非小细胞肺癌中的随机、平行对照、多中心Ⅱ期临床研究。SHR-1210给药方案：200 mg/次，静脉滴注约30 min(20～60 min，包括冲洗阶段)，2周1次。入组我院2017年9月至2018年6月收治的11例患者，10例为男性患者，1例为女性患者，均为晚期/转移非小细胞肺癌。11例患者中3例患者用药2～4次后死亡；11例患者中10例均发生了CCEP，其中9例为男性患者，1例为女性患者；患者瘤体大小分别为2～20 mm，每例患者身上携带3～40个瘤体；瘤体发生部位是头皮、面部、颈部、双上肢、耳蜗处等。

CCEP最早发生的部位是颜面部(头皮、面部、耳蜗处、双上肢、躯干及双下肢等。往往初始为鲜红色点状有凸起，直径约≤3 mm(红痣型)，红痣渐发展为皮肤结节，颜色鲜红或暗红，易破溃出血，部分可发展为“瘤样型”(直径≥5 mm)。最快发生时间为用药2周后，大多在用药后2～3次出现。随着疗程和时间增加，CCEP部分自行消退，但CCEP在新的部位又逐渐出现。严重者瘤体逐渐增大，直至3个月时不再增大。治疗后或停药后瘤体逐渐皱缩、干燥，部分色素自行消退。

1.2 治疗方法本组发生CCEP的10例患者中有3例因症状较重，采用液氮棉签法冷冻治疗。每次冷冻时间根据血管瘤的类型、厚度、部位及大小而定，在10～30 s之间。冻后移开棉签10 min，让其复温，再次冻融，每个部位为3次冻融，其中1例患者因瘤体较厚进行了4次冻融。

1.3 CCEP瘤体评价方法采用美国国立癌症研究院毒性标准4.03版观察不良反应，特别详细记录CCEP的形态、大小、范围、发生和消退时间以及其他影响因素等。

1.4 疗效评价方法以 Achauer等[4]的4级标准进行分析判断：Ⅰ级(差)：瘤体缩小<25%；Ⅱ级(中)：瘤体缩小及皮损颜色消退 26%～50%；Ⅲ级(好)：瘤体及皮损颜色消退 51%～75%；Ⅳ级(优)：皮损消退>75%，瘤体消失及病损皮肤恢复或接近正常肤色。Ⅱ～Ⅳ级为有效，Ⅰ级为无效。

1.5 统计学处理采用SPSS 20.0处理数据，计数资料用百分数表示，比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 CCEP发生情况和治疗效果11例接受SHR-1210治疗患者中，发生CCEP 10例，总发生率为90.91%(10/11)。SHR-1210第2次治疗后开始出现CCEP，其中Ⅰ级4例(36.36%)，Ⅱ级3例(27.27%)，Ⅲ级2例(18.18%)，Ⅳ级1例(6.61%)。针对CCEP发生情况应用各种治疗和护理措施第2周后CCEP情况变化：Ⅰ级0例(0.00%)，Ⅱ级0例(0.00%)，Ⅲ级2例(18.18%)，Ⅳ级8例(72.73%)。针对CCEP情况应用各种治疗和护理措施第4周后CCEP情况变化：10例患者瘤体消失，色素沉着。随治疗周期逐渐延长CCEP治疗效果就越好。

2.2 随访情况11例入组患者随访情况：5例患者已出组，其中2例在我院更换其他治疗方案按周期治疗，其余3例出组患者按入组时知情同意书要求不再进行随访；3例死亡；3例瘤体消失，色素沉着，目前仍在观察中。

3 CCEP的护理

3.1 心理护理查阅相关中心资料，在应用SHR-1210期间会出现CCEP，故每例患者入组前均告知可能会出现CCEP不良反应，预防性告知患者可能出现的症状。解释疾病的发病机制、临床表现、治疗知识，鼓励病友间互相交流经验和互相激励，提高治疗依从性。由于CCEP多发生在颜面部和体表皮肤[3]，其中2例入组患者瘤体增长至3 cm，部分瘤体间断出血，给患者及家属带来外观形象的担忧，造成心理负担。责任护士对患者CCEP进行评估,掌握患者性格特征和思维动态，为患者制定护理计划“自我形象紊乱的护理”，根据每例患者心理症结实施有针对性的心理疏导。创造良好的治疗环境，减轻和消除恐惧感，增加患者治疗信心。最后，对患者存在心理问题解决状况进行评价，此2例患者经有效心理护理后对CCEP带来的自我形象改变予以接受。

3.2 治疗CCEP的护理

3.2.1 冷冻治疗的护理 液氮冷冻是利用液氮产生深低温原理使病变组织坏死自然脱落，从而达到去除病变的目的[5]。治疗前讲解治疗目的，治疗可能出现的不良反应等，取得患者及家属的配合；协助患者暴露皮损部位，必要时备皮，协助固定需冷冻部位，避免冻伤健康皮肤；治疗过程中掌握正确的操作方法，如掌握好冷冻时间及间隔，冷冻的深浅程度等；冷冻治疗后保持局部清洁，不可接触水，创面涂2%甲紫溶液或其他抗生素制剂，以防继发感染；注意观察不良反应，如治疗后局部肿胀、皮损处有血、水疱等，应及时到医院复查并在无菌技术操作下进行换药；需要重复治疗时应在结痂完全脱落时进行。

试验进行中发生CCEP的10例患者中有3例患者分别进行了10～32个瘤体的冷冻治疗，部分冷冻即刻皮肤变白，于10～15 d后结节消失，部分冷冻后出现紫黑色结节，于1个月后患者症状缓解，部分残留大小约为0.1 cm×0.1 cm的结节，周围有凸起。未经冷冻治疗的CCEP，结节呈黑紫色，约3个月后不再进行性生长，仍有大小约为0.1 cm×0.1 cm的凸起残留。1例患者背部血管瘤经过冷冻后痊愈。

3.2.2 特殊病案护理 1例患者手指部1处CCEP因个人管理不善，经常摩擦患处造成瘤体出血，用无菌纱布包扎，最后瘤体逐步增大，增至 1.5 cm×0.5 cm，2个月后手术切除。病理结果显示切面灰红质软符合化脓性肉芽肿，10 d后伤口痊愈，此处未再出现CCEP，现与正常皮肤无异。

3.2.3 CCEP出血的护理 本组中有4例患者用手抓挠后瘤体出血或晚上睡觉后不自觉摩擦出血。头部出血处遵医嘱用棉签沾以云南白药粉涂抹，按压3～5 min出血停止；身体其他部位出血处外用创可贴，按压3～5 min出血停止。10 d后出血处瘤体由米粒状红色小颗粒变为缩小的针尖样小黑点后愈合，此处未再发生CCEP。

4 小结

CCEP是PD-1单抗新药SHR-1210常见和特有的不良反应，对糖皮质激素治疗不敏感[3]，联合化疗药物或抗血管生成药物的使用可以显著减少该症状的发生,大部分CCEP症状停用SHR-1210后大多在1～2个月自行消退，瘤体较大及破溃症状者需要一定的治疗。该症状延长用药间隔可能会减轻其发生程度和范围，目前尚无有效的预防措施[6-7]。破溃时给予云南白药粉外涂[8]，外用创可贴，及时给予抗生素软膏预防感染[9]。

随着免疫治疗药物的不断更新，对护理工作的要求与时俱进。CCEP是PD-1单抗新药SHR-1210常见和特有的不良反应，本试验通过对不同症状进行分析，采取相应治疗及护理措施，减轻了患者不适症状，增加了患者的满意度，所有CCEP得以痊愈。