RASAL2与恶性肿瘤发生发展关系的研究进展
2019-01-04方亚妮刘金辉
方亚妮，刘金辉
（陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳 712000）
恶性肿瘤的发生和发展是多种因素共同作用的结果。在分子水平，既有突变导致的抑癌基因失活和原癌基因的激活，也涉及到复杂的表观遗传改变。RASAL2基因在恶性肿瘤的发生发展中扮演着复杂的角色，本文对相关的研究进展进行汇总。
1 RASAL2基因结构和产物活性
人RASAL2（RAS protein activator like 2）基因，也称为NGAP，最初于1998年在前列腺癌组织中被发现，并被鉴定为是一种前列腺癌易感基因[1]。RASAL2基因位于人1号染色体长臂1q24-25之间，广泛表达于各类型组织中[1]。RASAL2是RasGAP基因家族中一员，其编码的产物为一种Ras GTPase激活蛋白，可将Ras-GTP水解为Ras-GDP，从而抑制Ras蛋白的活性[2]。
人Ras蛋白，包括Kras，Hras和Nras三个成员，本质为一种小型GTP结合蛋白，在细胞增殖、生长、分化和转移通路中扮演着关键的角色[3-4]。统计学数据表明，RAS基因激活性突变广泛存在于胰腺癌、结直肠癌和肺癌等多种恶性肿瘤中，被认为是肿瘤发生发展的重要驱动因子[4]。值得注意的是，RAS基因突变在乳腺癌和宫颈鳞癌的发生频率很低，但其细胞中Ras信号通路却呈现为过度激活状态，证实Ras信号通路在恶性肿瘤中的激活并非完全依赖于基因突变，也受到包括以Rasal2为代表的Ras GTPase激活蛋白的调控作用[5-6]。
2 RASAL2在恶性肿瘤发生发展的作用
RASAL2在肿瘤发生发展中扮演的角色存在明显的“两极分化”。一方面，RASAL2作为一种抑癌基因，在多种恶性肿瘤组织中呈现明显的表达下调或缺失；另一方面，RASAL2扮演原癌基因的角色，促进某些恶性肿瘤的发生和发展。
2.1 RASAL2抑制恶性肿瘤产生和转移的机制
2.1.1 抑制上皮-间质转化作用
上皮-间质转化（Epithelial Mesenchymal Transition，EMT）指上皮细胞在表型和功能上逐步向间叶细胞转变的过程。此过程中，细胞失去原有的功能特性，转而获得转移、侵染以及抗细胞凋亡的能力[7-8]。因此，EMT被认为是恶性肿瘤发展与转移的基础，能促进肿瘤细胞局部侵染及在远端组织转形成移病灶[9]。Sara KM团队的研究证实，Rasal2蛋白在在乳腺癌细胞系及原发肿瘤组织中表达下调是肿瘤细胞EMT激活的关键，且该作用是肿瘤细胞的淋巴结转移的必要因素[6]。此外，RASAL2在卵巢癌[10]、肺腺癌[11]、鼻咽癌[12]以及膀胱癌[13]组织中均呈现为表达下调状态，且均参与调控肿瘤细胞的EMT作用。
2.1.2 抑制肿瘤血管发生作用
血管发生（angiogenesis）是多种恶性肿瘤生长、浸润和转移的基础。Hui K等人的研究标明，RASAL2在肾细胞癌组织中普遍表达缺失，并导致患者亚群的不良预后[14]。该研究进一步证实，RASAL2可激活肿瘤细胞GSK3β激酶，后者可下调的c-FOS蛋白和血管内皮生长因子A，起到抑制肿瘤血管生成的作用[14]。另一项研究也表明，RASAL2表达缺失可提升Akt的磷酸化水平，进而上调膀胱癌细胞内血管内皮生长因子A的表达，而外源性表达Rasal2则起到抑制肿瘤血管发生的作用[15]。
2.1.3 抑制Rho蛋白活性
在星型胶质瘤中，RASAL2被证实是一种Rho GTP酶激活蛋白，可直接或间接性调控Rho蛋白的活性[16]。Rho GTP酶是星型细胞瘤等恶性肿瘤转移和入侵的关键调控因子。该研究证实，RASAL2与ECT2存在相互作用，下调Rasal2的表达可诱导间叶细胞向似变形虫细胞表现型的转化，起到抑制肿瘤发展和转移的作用16。
2.2 RASAL2促进肿瘤发生发展的机制
RASAL2的“致瘤”作用同样得到较为细致的研究。Feng M等人证实，RASAL2过度表达存在于部分三阴型及雌激素受体阴性乳腺癌组织中，并导致患者亚群的不良预后[17]。三阴性乳腺癌指雌激素受体、孕酮受体以及人上皮生长因子受体2都呈检测阴性的乳腺癌亚型，其肿瘤侵略性强、高复发率且目前缺少明确的治疗靶点[18]。该研究团队的研究进一步证实，和其在雌激素受体阳性乳腺癌细胞中的作用机理不同，Rasal2通过激活Rac1信号通路进而增强三阴型乳腺癌细胞的转移和侵染能力，而并不依赖其GTPase活性。同样，晚期卵巢癌样本中也观察到RASAL2过度表达的现象[17]。
Stefanska B团队的研究则证实，RASAL2启动子异常低甲基化在肝细胞癌中普遍存在，而抑制Rasal2可造成Wnt和MAPK信号通路的紊乱，进而降低多种肿瘤细胞的生长和侵染能力，但对正常肝细胞没有明显的影响[19]。此外，一项在结直肠癌中开展的研究则证实，RASAL2在结直肠癌组织中显著表达上调，而敲减细胞内的Rasal2可促进YAP1蛋白的磷酸化和胞质稳定性，进而激活LAST2/YAP1信号支路，促进结直肠癌的发生和转移[20]。
3 展 望
目前的研究结果表明，RASAL2在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥着复杂的作用，但其抑癌和制瘤的分子机制仍待进一步阐明和完善。对于三阴型乳腺癌等目前缺少临床靶点的恶性肿瘤，针对RASAL2的相关研究有望为这些肿瘤的诊断及临床靶向药物研发提供新的思路，在肿瘤早期诊断和临床精准医疗的实践应用中具有积极的意义。
