药用蛋白胸腺素β4的生物学功能及临床应用前景

张增琴

【摘要】研究表明胸腺肽β4（thymosin β4， Tβ4）是广泛存在于大多数的细胞、组织和器官类型中，浓度高达0.3-0.4 mM，占所有胸腺素成分的70-80%，同时Tβ4有许多生物学功能及临床应用前景。文中拟从Tβ4的生物学功能，临床应用前景方面进行综述，以期对Tβ4的研究提供一些有用信息。

【关键词】药用蛋白  胸腺素β4  生物学功能  临床应用

【中图分类号】R341  【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2019）51-0228-01

研究发现，胸腺素家族的成员多达16个，其中Tβ4、Tβ10和Tβ15在人类中发现存在。其中Tβ4是一个有43个氨基酸的细胞内酸性多肽，1981年Low等首次通过柱层析和凝胶过滤的方法从胸腺素提取物组分5中分离得到Tβ4。Tβ4基因定位于Xq21.3-q22，编码一个由43个氨基酸组成的蛋白，分子量为5053，等电点为5.1，有较少疏水性氨基酸，以单链形式存在并发挥作用。

1.生物学功能

1.1Tβ4促进细胞迁移和粘附

Tβ4以一个伸展的构型与G-actin结合，这种结合会被空间阻力和盐诱导的actin聚合作用所阻止。肌动蛋白亚基的聚合作用和去聚合作用是Tβ4促使细胞迁移的一个主要机理。Tβ4也通过下調层粘连蛋白-5的表达量来在基因水平调控的细胞迁移[1]。

1.2Tβ4促进血管再生、细胞分化和肿瘤转移

Tβ4是一个重要促进血管再生的分子，研究表明能够通过分化，内皮细胞的定向迁移和血管形成来促进血管的再生。Tβ4可能通过诱导肿瘤血管生成，从而促进肿瘤转移。

1.3Tβ4防止细胞凋亡，促进细胞生存和组织再生

Tβ4在体外能够降低酒精对人类角膜上皮细胞的促凋亡作用，这是通过降低损伤的线粒体改变，从线粒体中释放细胞色素C，增加bcl-2的表达和天冬氨酸酶活性来完成的[1]。

1.4Tβ4降低炎症反应，抑制发炎细胞的游动和粘附

在皮肤、眼角膜和心脏损伤和内毒素诱导的败血症样本中，Tβ4显示出能够下调炎症反应中间物，降低炎症发应细胞的渗透[1]。

1.5Tβ4 刺激毛囊发育

Tβ4可促进毛囊干细胞的迁移、分化和细胞外基质的重建，从而调节毛发生长[2]。

2.临床应用前景

2.1皮肤伤口的治愈和修复

李艳等通过制作大鼠全层皮肤缺损模型，探讨Tβ4影响ICAM-1和VEGF的表达，调节炎症反应，促进血管再生和肉芽组织形成，促进创伤愈合的机制，结果表明，重组Tβ4可能抑制炎性细胞的活化和增殖，调节炎症反应影响ICAM-1和VEGF的表达，促进创伤愈合[3]。Tβ4具有在慢性皮肤溃疡和皮肤缺损创面治疗方面的研究潜力[4]。

2.2眼角膜伤口的治愈和修复

在碱性物质和酒精引起的病人受伤以及大鼠角膜损伤模型中的剂量依赖性刮伤中，Tβ4都能够加速上皮细胞迁移和再上皮化。大鼠碱烧伤后的角膜基质中能够看到Tβ4能够明显降低炎症反应和水肿。在这些伤口模型，Tβ4显示可以减少的炎性细胞因子和趋化因子的数量，抑制NF-κB的活化，调节基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶-1，-2，-9的数量[1]。

2.3心脏疾病，中枢神经系统疾病

Smart等通过选择性地敲除Tβ4基因，观察Tβ4在心脏发育过程中的作用，发现Tβ4在血管形成的血管发生、血管形成、动脉形成的这3个关键时期是必不可少的。最近的研究发现，在受损心肌内存在大量的有丝分裂期细胞，这说明心脏本身存在一种自然修复机制。但心肌细胞的这种自然修复水平在临床上不足以挽救受损的心肌[5]。

2.4中枢神经系统疾病

Tβ4在类似像局灶性脑缺血，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，海马神经，和红藻氨酸诱导性癫痫，都有明显的增多。这表明在修复和重塑未完全损伤的神经元过程中，神经突触的延长和恢复需要Tβ4。Tβ4在神经系统的存在可能起着保护作用，突触，轴突生长，细胞迁移和塑料变化的作用[2]。

2.5 呼吸系统疾病/囊性纤维化（CF）

通过吸入传递的肺部药物是治疗呼吸系统疾病的药物研究的主要方向，国外有公司将Tβ4被制作成汽雾溶液（RGN-457）来直接到达肺部。通过与合适的汽雾装置，RGN-457能够直接的靶定肺部的各个区域。在CF内支气管的细菌感染中之后的局部感染应答中嗜中性粒细胞是占主导的细胞，在患者的身体内发现嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和其他的非抑制的蛋白酶。Tβ4能够降低CF痰的吸附。经过DNase处理的后，Tβ4能够明显的降低痰的弹性[6]。

References

[1]Sosne G， Qiu P， Christopherson P L， etal. Thymosin beta 4 suppression of corneal NFkappaB： a potential antiin ammatory pathway. Exp Eye Res，2007.48：663-669.

[2]Popoli P， Pepponi R， Martire A， etal. Neuro protective Effects of Thymosin beta 4 in Experimental Models of Excitotoxicity. Ann N Y Acad Sci，2007.1112： 219-224.

[3]李艳，于虎，许松山等.胸腺素β4调节皮肤创伤愈合时ICAM-1及VEGF的表达.中国现代药物应用， 2008（24）： 21-23.

[4]Fine J D. Epidermolysis bullosa： a genetic disease of altered cell adhesion and wound healing， and the possible clinical utility of topically applied thymosin beta 4. Ann NY Acad Sci， 2007.1112： 396-406.

[5]Smart N， Riseboro C A， Melville A A， etal. Thymosin beta 4： induces adult epicardial progenitormobilization and neovascularization. Nature， 2007.445： 177-182.

[6]Kater A， Henke MO， Rubin BK. The role of DNA and actin polymerson the polymer structure and rheology of cystic fibrosis sputumand depolymerization by gelsolin or thymosin beta 4. Ann NY Acad Sci，2007.1112：140-153.