表面活性剂在微乳经皮给药中的应用研究

张海红

摘要：经皮给药受到皮肤角质层的屏障作用从而使药物的经皮渗透困难，为了克服皮肤屏障作用，其中最常见的方法是应用化学渗透促进剂，本文综述了表面活性剂在经皮给药中的渗透促进作用。

关键词：表面活性剂;经皮给药;渗透

经皮给药为各种药物提供了一种重要的给药途径，经皮给药剂型包括软膏、乳膏、凝胶等，能发挥局部或全身作用。经皮给药相较于其他给药途径，具有多种优势：血药浓度更加平稳、避免肝脏首过效应、患者顺应性好、避免对胃肠道的不良作用。但是受到皮肤角质层的屏障作用，药物的经皮渗透困难。研究发现，表面活性剂和化学渗透促进剂可以提高药物的经皮吸收，为了克服皮肤屏障作用，其中最常见的方法是应用化学渗透促进剂，如众所周知的“Azone”，化学渗透促进剂通过促进吸收或者促进渗透的作用来提高药物的经皮吸收。本文综述了表面活性剂在微乳经皮给药中的渗透促进作用。

1 表面活性剂在经皮给药制剂中的应用

表面活性剂在乳膏、乳液、微乳、纳米乳等经皮给药剂型中应用广泛。由于表面活性剂能提高药物的皮肤穿透能力，表面活性剂常作为经皮给药的渗透促进剂。理想的渗透促进剂应该对皮肤无毒性作用、低浓度有效、作用迅速、对皮肤角质层的作用可逆。

1.1 天然表面活性剂

天然表面活性剂来源于糖类和脂肪醇类物质，为非离子型表面活性剂，无毒且具有良好的生物可降解性。天然表面活性剂在多种药物的经皮吸收制剂中证明能提高药物的渗透如环孢素A、布洛芬、雌激素的水凝胶制剂;氢化可的松微乳制剂;利多卡因、酮洛芬、丙泊酚溶液[1]。Okamoto等[2]发现，糖类表面活性剂使利多卡因和酮洛芬的透皮吸收分别提高2.75倍和1.62倍。

1.2 阴离子表面活性剂

阴离子表面活性剂生产成本低，工业应用最为广泛，应用在各种去污剂中。阴离子表面活性剂包括肥皂类羧酸盐、硫酸盐如十二烷基硫酸钠、磺酸盐和磷酸酯类。十二烷基硫酸钠能提高多种药物的经皮吸收，包括酮替芬、地西泮、劳拉西泮和纳洛酮等。Nokhodchi等[3]研究发现含5%的十二烷基硫酸钠溶液能使劳拉西泮的透皮渗透系数提高11.3。

1.3 阳离子表面活性剂

常用的阳离子表面活性剂是具有大的亲脂烃链的季铵盐。研究发现，阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵和苯扎氯铵能促进地西泮、劳拉西泮、氟哌啶醇的经皮渗透。阴离子和阳离子表面活性剂对皮肤角质层有一定的溶解作用，并能与细胞内角蛋白相互作用，对皮肤有一定的损害。

1.4 非离子表面活性剂

非离子表面活性剂亲水基团不发生解离，皮肤对非离子表面活性剂的吸收少，安全性更高。与阴离子和阳离子型表面活性剂相比，非离子表面活性剂的皮肤刺激性小，耐受性好。聚山梨酯是最常见的非离子表面活性剂，在经皮给药制剂中具有良好的渗透促进作用，显著提高水杨酸、水杨酸钠、吡罗昔康、布洛芬等的透皮吸收[4]。

2 表面活性剂的促渗机制

2.1 作用于角质层蛋白

药物经皮吸收的提高歸因于药物在角质层中的扩散率提高或药物在角质层分配系数提高。表面活性剂与皮肤蛋白组分相互作用，使皮肤角质层蛋白变性或者与脂质成分相互作用，提高脂质的流动性[5]。阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠，与表皮蛋白结合，增加阴离子结合位点，提高水化作用，促进药物的渗透。十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基氯化铵和乙氧基化月桂醇的差示扫描量热法结果显示，阴离子表面活性剂促进皮肤组织的水化作用，阳离子表面活性剂使皮肤脱水，十六烷基三甲基氯化铵与皮肤没有显著作用。

2.2 作用于角质层脂质双层

表面活性剂能插入角质层的脂质双分子层中，导致脂质层结构破坏，为药物提供扩散通路。荧光各向异性测量显示，膜外部区域的流动性发生变化，为表面活性剂的该作用机制提供了依据。大量关于表面活性剂对生物膜渗透性的研究认为表面活性剂具有浓度依赖性行为，低浓度的表面活性剂提高渗透能力，高浓度表面活性剂降低渗透能力。研究比较了吐温80、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基氯化铵和苯扎氯铵四种表面活性剂对大鼠体外地西泮和劳拉西泮的促渗作用，结果显示，所有表面活性剂促渗作用提高1倍以上[6]，大部分表面活性剂尤其是吐温，在高浓度下促渗倍数降低，在临界胶束浓度以下，表面活性剂为分子单体，能穿透角质层改变细胞膜屏障性质。表面活性剂胶束分子对药物的增溶作用可能会降低药物的热力学稳定性，从而促使药物的吸收，因此，表面活性剂对药物渗透速率的影响是表面活性剂单体的提高作用和胶束增溶作用的综合效应。

3 微乳中表面活性剂的应用

微乳由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，利用微乳能提高药物溶解度、降低毒副作用、提高药物生物利用度的优点，国内外微乳载体在经皮给药中的研究受到众多研究者的重视。

表面活性剂既能降低界面张力从而促进微乳的形成，也能在乳滴周围形成一层容易变形的柔性膜。不同类型的表面活性剂对乳滴的稳定化作用机制也不同。聚氧乙烯型非离子表面活性剂苄泽或者糖酯类司盘80形成的柔性膜的稳定是由于亲水表面形成氢键;离子型表面活性剂的稳定化作用归因于其双电层结构。因此，由离子型表面活性剂形成的微乳比非离子型表面活性剂形成的微乳稳定性受离子浓度的影响更大。离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的混合表面活性剂能提高微乳形成区域。阳离子表面活性剂中十六烷基三甲基氯化铵和二环溴化铵应用较普遍，阴离子表面活性剂如琥珀辛酯磺酸钠在W/O型微乳中证明为有效的稳定剂。

表面活性剂的选择应该考虑到既能有效降低界面张力又能形成粒径适宜的稳定的微乳，同时还应该对皮肤刺激性小。由于非离子型表面活性剂毒性较小，是制备微乳的首选，常用的非离子表面活性剂有吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor）、二乙二醇单乙基醚（Transcutol P）、聚甘油油酸酯（Plurol Oleique）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）等。卵磷脂为天然的两亲性化合物，皮肤刺激性小，具有优良的生物相容性，为理想的表面活性剂。表面活性剂的HLB值是影响微乳类型的关键因素，HLB值36易形成W/O型微乳，HLB值818更易形成O/W型微乳，在制备微乳时需要根据微乳的类型选择合适的表面活性剂。