SIRT1在糖尿病肾病防治中的研究进展

王 晶 刘 阳

1辽宁中医药大学，沈阳 1100322辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是全球性的公共卫生问题，国际糖尿病联盟公布的最新数据表明，2015年全球约有4.15亿成人患有DM，预计2040年将达6.42亿人[1]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见和严重的微血管并发症之一，是导致终末期肾病发病和死亡的主要原因。中医学对糖尿病肾病早有相关记载，《证治准绳·消瘅》曰：“渴而多饮为上消(经谓膈消)，消谷善饥为中消(经谓消中)，渴而便数有膏为下消(经谓肾消)。”《外台秘要·消中消渴肾消方》云：“《古今录验》论消渴病有三，一渴而饮水多，小便数，有脂似麸片甜者，皆是消渴病也；二吃食多，不甚渴，小便少，似有油而数者，此是消中病也；三渴饮水不能多，但腿肿脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此是肾消病也，特忌房劳。”DN的主要病理特征是肾小球基底膜增厚、系膜扩张、足细胞减少、肾小管间质纤维化和萎缩[2]。目前，西医治疗DN的主要方式是严格控制血糖、血压，改善肾小球通透性和替代治疗。尽管如此，仍有一小部分患者迁延难愈发展为终末期肾病，直至死亡。因此，寻找新的DN治疗靶点，早期干预治疗以延缓DN的发生发展具有重大意义。近年来，许多研究证实SIRT1与DN发生发展密切相关，本文就近年来SIRT1在糖尿病肾病防治中的研究进展进行简要综述。

1 SIRT1的生物学活性

Sirtuins是一类组蛋白去乙酰化酶，有7种不同的亚型(SIRT1到SIRT7)，属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性酶，在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用，其中SIRT1被研究得最多[3]。SIRT1通过调节氧化应激、肾小管间质纤维化、自噬、细胞凋亡和炎症等各种内源性途径参与DN的发生发展，发挥肾脏保护作用。白藜芦醇(resveratrol，RSV)是一种天然多酚化合物，可从葡萄中提取，亦可从中草药虎杖、决明、藜芦等中提取，目前RSV被认为是SIRT1的激活剂之一。RSV已被证实具有不少生物活性，如抗炎、抗氧化、抗癌和调节能量代谢等，某些中草药提取物及中药方亦可通过激活SIRT1发挥肾脏保护作用。

2 SIRT1与糖尿病肾病

2.1 氧化应激与SIRT1

当氧化剂或活性氧(ROS)的产生超过局部抗氧化能力时将发生氧化应激，使细胞内多种酶类、脂质等发生氧化，从而丧失正常的生理功能。有关研究[4]表明，高血糖诱导的氧化应激在DN的发生发展过程中起着重要作用。因此，改善DN的氧化应激状态显得尤为重要。

过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)是两种常用的抗氧化酶指标，丙二醛(MDA)是常见的氧化应激标志物。Wang等[5]研究发现，应用RSV可导致链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的DM模型大鼠肾脏中CAT、SOD和SIRT1的活性水平升高，乙酰化-FOXO3a、ROS及MDA的活性水平降低；高糖可通过使FOXO3a失活而诱导氧化应激，应用RSV可使高糖诱导的人肾近端小管上皮细胞(HK-2)氧化应激状态得到明显改善；通过沉默HK-2中的SIRT1基因可加重高血糖诱导的氧化应激和乙酰化-FOXO3a的过表达，并且RSV不能改善这种情况。上述结果表明RSV是通过增加SIRT1去乙酰化酶活性来调节SIRT1/FOXO3a途径，从而改善高血糖诱导的肾小管氧化应激损伤。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1α)及其下游转录因子即核呼吸因子1(NRF1)和线粒体转录因子A(TFAM)是调节线粒体生物合成的关键因子。研究[6]表明，SIRT1可通过去乙酰化激活PGC-1α，使其下游表达增加。Zhang等[7]研究显示，SIRT1激活剂即RSV可使糖尿病小鼠肾组织及离体高糖条件下足细胞中的SIRT1、PGC-1α、NRF1和TFAM表达上调，改善线粒体功能，减少氧化应激和细胞凋亡；表明RSV通过调节SIRT1/PGC-1α信号通路，减弱了线粒体氧化应激和细胞凋亡，改善了糖尿病小鼠的足细胞损伤。

甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)是中草药甘草中最主要的活性成分，可有效抑制ROS产生。Hou等[8]研究显示，GA对糖尿病db/db小鼠DN的预防和治疗作用，与抑制ROS和激活肾脏中AMPK/SIRT1/PGC-1α信号转导有关。葛根素(puerarin，PR)是一种异黄酮类衍生物，可从中草药葛根中提取。Xu等[9]研究发现，PR通过作用于SIRT1系统来改善氧化应激和线粒体损伤，从而对STZ诱导的DN小鼠起到降血糖和肾脏保护作用。

2.2 肾纤维化与SIRT1

DN的主要病理变化是肾纤维化，包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化。糖尿病患者肾小球系膜细胞(GMCs)过量分泌纤维连接蛋白(FN)和转化生长因子-β1(TGF-β1)导致系膜区扩张和糖尿病肾纤维化[10]。丹皮酚(paeonol，PA)是一种简单的酚类化合物，可从中草药牡丹皮中提取。Zhang等[11]研究发现，PA作用于高糖诱导GMCs和STZ诱导的糖尿病小鼠，可显著减少ROS的过量产生及抑制FN和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，其潜在机制是PA通过上调SIRT1表达来激活Nrf2/ARE通路，从而抵抗氧化应激，抑制肾纤维化，延缓DN病情进展。Huang等[12]研究表明，伴随着Nrf2的脱乙酰作用和泛素化水平降低，SIRT1显著增强了Keap1/Nrf2/ARE途径的活性，降低Keap1表达，增加Nrf2的核含量和ARE-结合能力，提高Nrf2的转录活性，增加血红素加氧酶1的蛋白质水平，最终阻止了ROS的过量产生并减轻了FN和TGF-β1在晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导的GMCs中的积累，从而改善肾纤维化。

2.3 细胞自噬与SIRT1

细胞自噬是一种高度保守的溶酶体降解途径，可通过去除蛋白质聚集物和受损细胞器，实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新，从而维持细胞稳态。相关研究[13]表明，细胞自噬参与DN的发病机制，改善细胞自噬可能是抑制糖尿病肾病的新型治疗选择。Ma等[14]研究发现，RSV介导的SIRT1活化通过提高细胞自噬功能来改善肾细胞对缺氧的适应性并抑制细胞凋亡，从而保护糖尿病大鼠肾功能，延缓DN病情进展。国内有研究[15]表明，由黄芪、山茱萸、生地黄、当归、太子参、丹参等组成的益肾颗粒可能是通过抑制PI3k/Akt/mTOR信号通路，激活LKB1 AMPK/SIRT1信号通路，增强足细胞自噬活性，从而调节糖脂代谢紊乱，减轻糖尿病肾病大鼠肾脏病理改变。

2.4 细胞凋亡与SIRT1

细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡参与各种肾脏疾病的发病机制，包括DN。肿瘤抑制蛋白p53可诱导不同基因亚群的表达，从而阻滞细胞周期或促进细胞凋亡[16]。Wang等[17]研究发现，高糖会促进大鼠肾脏和HK-2细胞的凋亡，SIRT1/p53轴在高血糖诱导的细胞凋亡中起着重要作用，RSV能够通过增强SIRT1的脱乙酰化酶活性，减少乙酰化p53表达，通过SIRT1/p53轴减少肾脏上皮细胞凋亡，从而防止DN中的肾小管损伤。黄芩苷，是中草药黄芩中的一种有效成分。国内有研究[18]表明，黄芩苷可以通过抑制miR-141过表达，促进SIRT1表达水平上升，改善高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞凋亡，从而达到治疗DN的作用。

2.5 炎症与SIRT1

相关文献[19]表明，炎症在DN进展中起关键作用，减少炎症因子，可能对延缓DN进展有重要作用。Du等[20]研究发现，由黄芪、葛根、灵芝、女贞子、大黄、丹参6种中药制成的糖肾方能够通过激活SIRT1，导致NF-κB去乙酰化，从而减少炎症因子的释放，降低糖尿病肾病的严重程度。Kitada等[21]研究发现，通过饮食限制(DR)可恢复雄性肥胖Wistar大鼠(WFR)的SIRT1表达，降低乙酰化NF-κB(p65)水平，改善细胞自噬功能，发挥抗炎作用，从而使2型糖尿病的肾损伤得到改善。

3 评析及展望

随着糖尿病发病率的逐年上升，作为糖尿病微血管并发症之一的糖尿病肾病的发病率也呈增长趋势。近年来越来越多的研究显示，RSV可以通过激活DN动物及细胞模型中的SIRT1，减弱氧化应激，延缓肾纤维化，促进细胞自噬，改善细胞凋亡，降低炎症反应，从而有效延缓DN的发病及进展。寻找激活SIRT1的药物以治疗DN已成为目前研究的热点。大量临床研究表明，中医药在延缓DN进展方面具有不错效果。已有相关动物及细胞研究表明，中药提取物及中药方可通过激活SIRT1来发挥防治DN的作用。因此，寻找中医药中激活SIRT1的药物，将相关药物应用于临床，对相关研究进行更多的探索，对于治疗糖尿病肾病具有重要意义。