乳腺癌患者放疗所致心脏损伤的研究进展

王升晔（综述） 楼建林（审校）

在许多发达国家，有＞50%的乳腺癌患者接受放疗。放射治疗能够降低乳腺癌患者的复发率和病死率［1-2］。然而，乳腺癌的放射治疗不可避免地使一些胸部的正常组织包括心脏在内受到照射。早期乳腺癌试验者协作组织（EBCTCG）对78个临床试验的42000例妇女进行的研究显示，放疗对于乳腺癌的益处被心脏疾病引起的死亡抵消了约30%，尤其是缺血性心脏疾病［3-4］。对于放疗后引起的心脏疾病最早是在那些接受放疗的乳腺癌人群中行观察性研究发现的。在这些并没有行随机选择性的观察性数据中，比较放疗或不放疗是否带来心脏毒性，可能会给出错误的答案［4］。而比较左侧与右侧乳腺癌由于心脏受照剂量的不同得出的结论时，确实可能导致心脏疾病发生风险的不同。关于乳腺癌患者放疗引起的心脏疾病的研究，在1968～2004年间，在20多个观察性研究中开展［5］。在250000例妇女中，发现左侧乳腺癌引起致死性心脏疾病的发生率较右侧乳腺癌高1/3。主要的心脏损伤为缺血性心脏疾病和心肌梗死。

1 当今放疗引起乳腺癌患者的心脏风险

评估放疗相关的缺血性心脏疾病的绝对风险可以帮助肿瘤学家制定个体化的治疗。而这些风险可以抵消放疗的绝对获益。评价每个乳腺癌患者心脏疾病的绝对风险需要考虑以下几个因素：（1）每单位心脏放疗剂量所增加的缺血性心脏疾病的风险；（2）患者放疗计划评估得出的心脏放疗剂量；（3）如果不行放疗，患者所患缺血性心脏疾病的风险。

1.1 每单位放射剂量所带来的心脏风险 在1000个心脏事件中，乳腺癌放疗每单位剂量所带来的心脏风险有两种剂量-反应关系的表述。第一种是基于发生率事件，包括主要冠状动脉事件和个体患者的剂量评估，第二种是基于死亡事件，包括总体的心脏疾病和基于临床试验的总体的心脏剂量评估。第一种剂量-反应关系是基于患者个人信息，包括每个患者治疗后的心脏数据［6］。根据欧盟15个西方主要国家的病死率来看，心脏平均剂量每增加1个Gy（95%CI：2.9～14.5），主要的冠状动脉心脏疾病发生率增加7.4%。第二种剂量-反应关系是基于过去半个世纪中的临床试验患者的总体数据。在所有这些资料中，没有证据显示低于某个阈值就不会发生心脏疾病，但是低于2Gy的心脏照射剂量，心脏风险就不足以评估。因此阈值存在的可能性也不能排除这两种剂量-反应关系有哪些不同之处。这两种剂量-反应关系也是有相互关联的。而且数据强烈提示：随着心脏放疗剂量的增加，心脏疾病的风险会呈线性增加。以数量上来评价，第一种模式在每增加1Gy引起的心脏疾病发生率增加为7.4%，比第二种模式更为可靠［6］。其包括治疗时的个人信息、心脏检查结果和放疗前的心脏风险。对于评估临床上患者的心脏风险最为有效。

在这两类研究中，多个剂量参数被考量，如左冠脉、右冠脉及回旋支的平均及最大剂量，不同照射剂量所受照的心脏体积及百分比。在左侧乳腺癌放疗时，左冠降支是在其受照范围内，故尤为受关注。在这两类研究中，左冠降支及心脏的平均剂量是密切相关的。全心脏及左冠降支的平均剂量是评价放疗所致心脏剂量的较好指标。

1.2 乳腺癌放疗时心脏的受照剂量 在过去的几十年间，在乳腺癌的放疗中，心脏的受照剂量已在逐渐减少。心脏的受照剂量与患者的解剖位置和不同国家的放疗技术等都相关。最近的研究评估显示，左乳癌的心脏平均剂量为5Gy，右乳癌的心脏平均剂量为3Gy［7］。

英国的乳腺癌放疗多采用切线野放疗。左侧乳腺癌的心脏平均剂量约为1～2Gy，右侧乳腺癌的心脏平均剂量约为1Gy［8-9］。在右侧乳腺癌切线野放疗中，心脏常受到放射治疗散在的照射。左侧乳腺癌患者中，部分左心在照射范围内。故评估左、右乳腺癌患者的心脏剂量会有较大差异。在一些癌症中心会对每个乳腺癌患者行三维适形放疗计划，包括患者的心脏等危及器官（OAR）的勾画，用来评估其心脏平均剂量；而另一些中心，在行左侧乳腺癌切线野放疗中，心脏平均剂量并没有常规评估，只是用最大心脏剂量来大致评估心脏受照剂量［10］。

1.3 放疗与否对缺血性心脏疾病的风险 乳腺癌放疗引起的缺血性心脏疾病风险是不做放疗时的很多倍。因此这些接受放疗的乳腺癌患者患心脏疾病的绝对风险会更高一些。在乳腺癌的放疗中，心脏的受照剂量在不同个体中相差较大，心脏疾患的风险也随之不同。以人群为基础的剂量-反应关系试图证明放疗引起的较少事件的缺血性心脏疾病的风险，与放疗带来的获益相比，其获益远大于其风险。一位放疗前无心脏风险因素的50岁老年女性，在保乳术后行常规剂量的放疗，其15年后死于乳腺癌的绝对风险为4%［1］；如果其接受了心脏平均剂量仅为2Gy的左侧乳腺癌放疗，30年后放疗相关心脏疾病风险＜0.1%［6］。因此，对于那些既往有心脏疾患或心脏受照剂量较高的妇女，是否行放疗则需要权衡利弊。

2 放疗所致远期心脏损伤的临床意义

放疗所致远期心脏损伤的临床意义已被认识多年。整个心脏的耐受剂量为40Gy，心脏的部分区域甚至受到更高剂量的照射。放射线对心脏的损伤主要包括三类：心包炎、心肌功能不全和缺血性心脏病。这三类疾病有不同的潜伏期和临床表现，对剂量-体积效应的依赖程度也不同。在20世纪90年代，放疗引起的心脏疾病开始被重视。在乳腺癌放疗中，乳腺的放疗剂量在40～50Gy，而心脏平均剂量只有几个Gy。在动物实验中，用LQ模型来纠正分割效应后，心脏α/β比值约在1～3Gy。这等同于心脏的单次照射剂量为1～2Gy。早在20世纪90年代初，Gy将单纯手术的乳腺癌患者和术后放疗患者相比，术后放疗者的缺血性心脏疾病的致死率显著提高［11］。正是这个结果的出现促使了很多关于乳腺癌放疗与心脏相关风险的研究。Gyenes等［12］还进行了乳腺癌患者的心脏血液灌注，报道提出约50%的患者出现影像学上的放射性缺损与放疗引起的微环境损伤有关。近来，放疗相关的心血管疾病逐渐被放疗学家们所重视。放疗相关心脏疾病的特殊症状首先在2005年德国Dresden肿瘤大会上所公布。这个问题随即被广泛关注。2008年ASTRO大会报道了22例与放疗相关心脏风险，但并未对其风险形成共识。

2.1 SEER与EBCTCG的两大数据 直到两项重要的报道显示，放疗增加了远期心肌梗死和其他缺血性心脏疾病的发生率，这个问题才被重视。监测、流行病学和终点结果数据库（SEER）的肿瘤登记数据给研究放疗相关心脏疾病提供了机会。Paszat［13］在1998年就研究了左侧和右侧乳腺癌放疗后引起的心脏风险。Darby等［14］利用SEER数据库分析得出，随着放疗时间的推移，心脏风险也随之增加。在1973～2001年间，整组300000多例妇女中，115000例患者接受了术后放疗。放疗后10年的随访数据显示，4130例患者死亡，1721例（42%）死于乳癌复发，894例（22%）死于心脏疾病。左乳癌与右乳癌相比，在乳腺癌复发引起的病死率是类同的，但是在放疗后死于心脏疾病的患者中，左乳癌较右乳癌高，即359例右乳癌和535例左乳癌死于心脏疾病。在176例死亡病例中，44例死于心肌梗死，72例死于缺血性心脏病。这些因心脏受到高剂量照射而额外出现致死性心脏疾病的人数占了存活＞10年的女性患者的4.3%。在1970年代，右乳癌的心脏平均剂量控制在5Gy；而左乳癌则控制在10Gy。按5Gy的总剂量来算，则每次剂量＜0.25Gy。用分割公式来校正，则相当于单次总剂量约1.5Gy的照射，能够增加约44%的心血管疾病死亡。这种额外的风险在放疗后的前10年并非显著提高，而在10年之后则显著升高。

近年来，手术和放疗的方式与时俱进。将1973～1982年与1983～1992年这2个10年作比较，在放疗后10年内的随访中，后组的心脏风险有下降的趋势。可能有以下原因：（1）可信区间的限制：术后放疗所致的远期心脏毒性常在10～15年间出现，因此，真正的心脏毒性事件在10年内并未完全显示；（2）放疗技术的改进：Demirci的一篇 Meta分析显示［15］，随着治疗技术的改进，因放疗引起的心脏问题所导致的病死率稳步下降。当然，近来的研究缺乏＞10年的长期随访。因此，他们所谓的“现代”放疗技术的远期安全性尚未完全肯定。第二大数据是2005年EBCTCG对于乳腺癌术后放疗患者致死性心脏疾病的调查［3］。这个数据是基于一系列的随机临床研究。其对20000多例原发性乳腺癌患者放疗后进行了10～20年的随访。病因性致死分析清楚地显示术后放疗的高度有效性不仅体现在将局部区域复发率从30%降低至10%（Factor=3），而且减少了病死率，包括远处转移引起的死亡也明显减少。这种病死率的减少带来的临床获益并不能转化为生存获益，因为其被放疗所致心脏疾病带来的死亡所抵消。这归因于乳腺癌患者放疗时冠脉和心脏微血管不经意地被照射到。

2.2 单中心研究结果 单中心研究如Hooning等在Netherlands癌症中心提供了重要的临床试验数据［16-17］。数据显示，根治术后放疗增加了约2倍的心血管病死率，而保乳术后放疗不增加心血管病死率。这归因于不同放疗技术带来的不同剂量-体积效应。因此，这个问题变得越来越明晰，即虽然SEER及EBCTCG等研究认为心脏问题是放疗中的一个主要问题，但是尚未对解决这个问题有所帮助。关键问题是对于心脏风险，心脏的解剖结构是至关重要的。故确定剂量—效应关系最好是在较小而具体的研究中进行。其中最重要的研究是欧洲FP6项目：即放疗相关的心血管事件的RACE研究。

在所有的放疗研究中，心脏剂量存在高度的异质性。Hooning等［16］揭示了剂量和体积是放疗所致心血管风险的重要参数。尽管每个研究的心脏剂量分布差异较大，但是大部分的研究显示，根据LQ模型校正过的平均心脏剂量是一个吻合较好的指标，可以体现出较好的剂量效应关系。

3 小结与展望

总之，乳腺癌术后放疗所致心脏疾病的临床重要性近年来被日益重视。很多探讨如何减少远期心脏毒性的研究需要多个部门多个中心的合作。首先需要了解其放射生物学机制；另一方面，用体外实验与临床试验相结合来探讨放疗所致心脏病的剂量分布，这些临床研究的目标不仅是确定心脏的哪个结构对放疗更敏感，而且是确定心脏的哪些结构尽量避免照射，以确定潜在的体积与剂量效应。这种机制研究可以为如何缓解放疗的渐进性损伤提供依据。这类研究与剂量学、影像学研究相结合，以早期发现放疗后心脏损伤的适应证，并为制定最优放疗计划确立标准。