鼓舞与困惑，机遇迎挑战2018年妇科肿瘤学临床的3大热点问题*——

张国楠

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心

对于妇科肿瘤学临床来说，2018年无疑是值得回味的一年，其中至少有3大热点问题颇受学界的关注与热议。首先是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制剂在卵巢癌维持治疗中的疗效取得了革命性的突破，其代表性药物奥拉帕利(Olaparib)8月在我国大陆获准上市，12月美国食品药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)又批准其用于有BRCA突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗[1]。其次是宫颈癌的分期从单一的临床分期，终于发展到了手术病理分期[2]。再次，《新英格兰医学杂志》发表了两项关于早期宫颈癌腹腔镜手术与开腹手术生存预后比较的临床研究，结果微创的腹腔镜手术竟然败给了开腹手术[3-4]。这些临床热点问题，令我们喜忧参半。喜，自不待言；忧，需要我们正确面对与理解、冷静思考，进而拿出解决问题的方法。为此，本文对这些问题进行评述。

1 PARP抑制剂改变了卵巢癌的治疗模式

卵巢癌发病隐匿，缺乏典型临床表现和早期诊断方法，大约70%以上患者在就诊时已届晚期。彻底的初次肿瘤细胞减灭术+术后系统化疗、新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术(NACT+IDS)+化疗是目前治疗晚期卵巢癌的两种主要治疗模式，尽管使晚期卵巢癌患者的近期疗效有所提高，但即使化疗后达到完全缓解(complete remission,CR)，仍然有70%的患者在2年内复发，5年生存率不尽人意，长期滞留在30%～40%。因此，如何推迟卵巢癌患者的复发时间进而提高其生存率，一直是临床亟待解决的难题。

为了减少卵巢癌患者治疗后的近期复发，妇科肿瘤学者们一直在尝试对完成系统化疗后的患者进行维持治疗，以期减少或推迟复发，但由于一直没有满意的药物及方法，所谓维持治疗就是继续化疗，这令刚结束系统化疗患者的身体状况难以承受维持化疗的副反应，所以效果不理想，并未改善尴尬的现状。因此，卵巢癌患者在术后完成6～8个疗程的化疗后，达到CR即停止治疗，进入随访观察期直至肿瘤复发才进行再次治疗。由此可见，卵巢癌一线治疗后的随访观察是被动之举，并不令人放心。显然，寻找有效的维持治疗药物与方法是推迟复发进而提高5年生存率的突破口。以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂在卵巢癌中的维持治疗是当前卵巢癌的研究热点[5]。

1.1 相关临床研究基础

奠定PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的临床研究，主要是Study 19[6-7]、SOLO2 Ⅲ期临床试验[8]和SOLO1 Ⅲ期临床试验[9]。Study 19是第一项针对不论是否有BRCA突变的、铂剂敏感、复发性、此前至少完成两线含铂化疗且对最近一次含铂化疗部分缓解(partial remission,PR)或CR的高级别浆液性卵巢癌患者的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究。结果显示不论BRCA 是否突变，“铂敏感”的卵巢癌患者都能从奥拉帕利的维持治疗中获益[7]。SOLO2是一项针对既往接受过至少2线以上化疗、铂剂敏感、有BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者的随机双盲安慰剂对照临床试验。研究表明奥拉帕利维持治疗可延长有BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期(progressiong-free survival,PFS)。SOLO1是一项针对含铂化疗后PR或CR、BRCA基因突变、新诊断晚期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究，旨在评估奥拉帕利单药作为一线维持疗法的安全性和疗效，研究结果显示奥拉帕利组能够至少延长新诊断晚期卵巢癌患者的PFS达3年之久，即奥拉帕利组可延长PFS达49.8个月，而安慰剂组中位PFS仅为13.8个月。

1.2 卵巢癌进入维持治疗新时代

奥拉帕利的主要作用机制是在同源重组缺陷(DNA双链修复缺陷)的肿瘤细胞中，通过阻断DNA单链损伤修复发挥“合成致死”杀死肿瘤细胞[10]。研究表明，“铂敏感”的卵巢癌患者在含铂化疗后，均能从奥拉帕利的维持治疗中获益[7]。由此可见，尽管BRCA突变是PARP抑制剂的适应证，但临床研究显示铂敏感患者应用PARP抑制剂均能获益，因此，应用PARP抑制剂不一定必须检测BRCA，但突变患者的获益会更大。

奥拉帕利对新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者在含铂化疗达到CR、PR后的维持治疗中显著有效，治疗组有60%以上的患者3年无复发，提示奥拉帕利具有一线化疗后维持治疗避免复发的巨大潜能。果然不出所料，FDA于2018年12月19日批准了奥拉帕利用于携带有BRCA突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗[1]，这是首个正式提出卵巢癌维持治疗的药物，今后是否会扩大到同源重组修复缺陷以及化疗后达CR的患者的维持治疗，我们翘首以待。这已经改变了目前卵巢癌治疗的模式与现状。我们期盼PARP抑制剂能开启卵巢癌治疗的新篇章，从而造福卵巢癌患者。

2 宫颈癌的分期从单纯临床分期发展为手术病理分期

迄今为止，宫颈癌的分期一直沿用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)主要基于临床盆腔妇科三合诊检查的临床分期方法(其中只有I期和IV期涉及病理分期)，而且一旦开始针对肿瘤进行治疗，分期就不能更改。宫颈癌也就成为妇科三大恶性肿瘤中唯一没有手术病理分期的肿瘤，盖因筛查普及不够，晚期宫颈癌的比例较高，大多数不能手术而是采用同步放化疗之故。

2.1 新旧分期的变迁[2]

2018年10月，FIGO修改并颁布了新的宫颈癌分期标准，允许影像检查和病理诊断结果参与分期。影像学检查方法包括彩超、CT、MRI以及PET-CT等。分期中以IA、IB、III 期的变化较大，具体体现在：(1)IA期取消了对肿瘤浸润宽度的要求，IA期中浸润深度等于3 mm者由旧版的IA1期更改为IA2期；(2)IB期由之前的IB1与IB2两个亚类更改为IB1～IB3三个亚类，旧版的IB1中癌灶等于4 cm者及IB2期在新版中都归为IB3；旧版的IB1期癌灶小于4 cm部分被分为了IB1(癌灶最大径线<2 cm)和IB2期(2 cm≤癌灶最大径线<4 cm)两个亚类；(3)IIA期中癌灶等于4 cm者由旧版的IIA1期变更为IIA2期；(4)根据影像或者术后病理诊断结果增加了IIIC期(盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结受累，无论肿瘤的大小与范围)，只有盆腔淋巴结转移者为IIIC1期，腹主动脉旁淋巴结转移者为IIIC2期。需特别注意的是，增加使用符号r(影像学)和p(病理学)，表明用于划分IIIC期病例是影像学还是病理诊断的结果。例如：如果影像学显示盆腔淋巴结转移分期为IIIC1r，如果经病理证实分期即为IIIC1p。所使用的影像学方法及病理学技术类型都应该记录。

2.2 更接近TNM分期

TNM分期主要是记录淋巴结和肿瘤转移部位，而FIGO新分期在这方面已经和TNM分期紧密结合，与TNM分期在描述肿瘤病变累及范围方面已经完全一致[2]。除了病理，FIGO 2018分期还纳入了影像学与临床检查元素，因此，新分期更像临床与手术病理分期的结合。这更有利于妇科肿瘤医师与放疗医师之间更好的交流。

2.3 分期对应的治疗改变

手术和放化疗仍然是宫颈癌的首选治疗方法。手术适合于早期患者，根据病变分期与患者生育意愿情况，可以个体化的选择宫颈锥切术、筋膜外全子宫切除术和根治性子宫切除术，手术路径可以是开腹、阴式或者腹腔镜手术。具体实施[2]：(1)IA1期无淋巴脉管间隙受浸(lymph-vascular space invasion,LVSI)、手术切缘(-)又渴望保留生育功能者可以选择宫颈锥切术，术后需严密随访；已经完成生育和年老患者，选择筋膜外全子宫切除术(I型或者A型术式)；(2)IA1伴LVSI、IA2期，选择II型或者B型术式，应行盆腔淋巴结切除术或行前哨淋巴结评估；若患者渴望生育，则可考虑行宫颈锥切或根治性宫颈切除术，应同时行盆腔淋巴结切除术；(3)IB1、IB2和IIA1期应该选择III型或者C型术式，同时行盆腔淋巴结切除术；IB1期渴望保留生育功能者，可以行根治性宫颈切除术；(4)IB3和IIA2选择以铂为基础的同步放化疗。选择手术患者的指征，妇科盆腔检查还是主要的依据，手术的优点在于：(1)术后的病理诊断有利于制定术后辅助治疗方案；(2)对于放疗不敏感的肿瘤，可以起到较好的治疗作用；(3)将卵巢移至放射野外，从而保留卵巢功能；(4)对于年轻患者，可以保护其卵巢功能与性功能。

应该注意的是，临床要尽快理解、适应并使用新分期，刚开始使用时，建议在分期后面注明FIGO 2018，这样才能信息对等便于交流。

3 宫颈癌腹腔镜手术遭遇滑铁卢，我们该怎么办？

3.1 腹腔镜手术是目前治疗早期宫颈癌的主流选择

自1898年以来，根治性(广泛性)子宫切除术一直是治疗早期尤其是年轻子宫颈癌患者的主要方法之一。近年，微创手术(腹腔镜或机器人辅助)发展迅猛，在很多地区与医院已经替代了开腹手术。腹腔镜手术解剖层次清晰，视野宽阔，手术出血少,住院时间短，手术范围与切除的淋巴结数目不差于甚至优于开腹手术。肿瘤的治疗结局和开腹手术相似，而手术引起的膀胱功能障碍、下肢淋巴水肿等并发症也低于开腹手术[11]。因此，腹腔镜手术一直受到业界医患的推崇与选择。然而，2018年11月Ramirez[3]和Melamed[4]等发表于《新英格兰医学杂志》的文章显示，与开腹手术比较，腹腔镜手术患者的复发率与死亡率更高、生存率更低。在肿瘤生存率这一刚性指标面前，微创手术的一切优点似乎都苍白无力。自1992年微创手术治疗宫颈癌27年以来，遭遇了前所未有的质疑与致命一击。

3.2 令人震惊的研究结果

Ramirez等[3]的研究结果显示，早期宫颈癌患者腹腔镜和开腹组的4.5年无瘤生存(disease-free survival,DFS)分别为86%与96.5%；腹腔镜组3年DFS也显著低于开腹组(91.2%vs97.1%,P=0.002)；根据年龄、BMI、肿瘤分期、LVSI、淋巴结转移、ECOG评分校正后，腹腔镜组3年DFS仍显著低于开腹组(91.5%vs97.5%,P<0.001)；3年OS腹腔镜组也低于开腹组(93.8%vs. 99.0%)；局部复发率腹腔镜组高于开腹组(5.64%vs1.28%)，患者死亡率腹腔镜组也高于开腹组(4.4%vs0.6%)。

Melamed等[4]的研究是联合了哈佛大学、哥伦比亚大学、MD安德森癌症中心，包含了美国国家癌症数据库(NCDB)和由美国国立癌症研究所维护的监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库等两个大型数据库数据的回顾性队列研究，涉及2010～2013年IA2和IB1期宫颈癌2 461例，其中腹腔镜手术患者1 225例(49.8%)。中位随访45个月，4年死亡率腹腔镜组和开发组分别为9.1%与5.3%，P=0.002；2000～2006年(开展腹腔镜手术之前)，宫颈癌术后4年相对存活率保持稳定，年变异率为0.3%；2006～2010年(开展腹腔镜手术之后)，4年相对存活率每年下降0.8%，P=0.01。结果显示，腹腔镜手术者比开腹手术者OS更短。

犹如晴天霹雳，震惊与困惑，这两项研究结果颠覆了人们对腹腔镜手术的传统认知。难道宫颈癌腹腔镜手术真的“OUT”了？要被打入冷宫了？

3.3 科学审视“腹腔镜劣效”的研究结果

Ramirez等[3]的研究是前瞻性、多中心的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，循证医学级别很高，不可忽视。但分析发现，该研究的一些细节仍值得进一步推敲与商榷。(1)研究中心太多，平均病例太少。研究中的631例患者分别来自33家医院，在研究的10年间(2008～2017年)，平均每家医院入组约20例，每年每家医院仅入组2例。病例数如此之少，医生的手术技能与经验难以保证，势必影响手术的结局。(2)复发患者比较集中。肿瘤复发的患者主要集中在14家医院中，提示医生这一影响因素不可忽视。(3)没有进行同一分期的分层研究，缺乏低危患者(肿瘤直径<2 cm)两种手术方式的生存结局的比较；(4)复发病例主要是盆腹腔局部复发，这种种植转移提示应该加强无瘤技术的意识与防范。(5)该研究包括了腹腔镜手术学习曲线的开始阶段，医生的微创手术技能尚不够成熟，这会影响手术的结局，而非腹腔镜手术本身的问题。

3.4 否定腹腔镜手术为时尚早

如果仅凭上面两篇文章就否定腹腔镜手术在早期宫颈癌的治疗作用与价值，显然不是严谨的科学态度。但是，对于RCT研究结果也不能忽视。中华医学会妇科肿瘤学分会已经开始组织腹腔镜与开腹手术治疗早期宫颈癌的国内多中心真实世界研究，我们期盼像这样设计更加合理科学的研究结果问世，如此才能明辨是非，腹腔镜手术对宫颈癌生存的影响也才能尘埃落地。

3.5 思考与治疗策略

在新的指南或研究结果出来以前，我们应该谨慎行事，客观评估，基于整合的研究结果向患者提供详细的治疗咨询，评估患者接受腹腔镜手术或者开腹手术的个体风险与获益。我们需要思考的问题与治疗策略包括但不限于：严格无瘤技术与操作;CO2气腹对肿瘤细胞增殖的影响;举宫器的改进或无举宫器操作;对于肿瘤直径>2 cm者(尤其是FIGO IB2期)不宜直接选择腹腔镜手术，可考虑在新辅助化疗后手术,减少气腹气压的波动变化,从阴道环切并取出子宫[12];重视宫颈癌的嗜神经侵袭(PNI)，严格保留神经的手术指征[11]，加强技能培训，保证足够长的腹腔镜手术学习曲线时间，注意综合治疗等。做好每一个环节与细节，尽力减少肿瘤的复发。

4 小 结

2018年，妇科肿瘤学3个临床热点问题比肩接踵，都集中发生在下半年， 有鼓舞有困惑，有机遇更有挑战。在未来的临床实践中，相信PARP抑制剂的一线维持治疗能给卵巢癌患者带来更多的福音；FIGO临床病理分期能更细化分层诊治宫颈癌患者。同时，我们应加强宫颈癌微创手术治疗的选择与管理，严格腹腔镜手术的适应证，强化无瘤观念，切实做好无瘤技术，规范手术治疗与术后辅助治疗，同时需做好医患沟通，才能达到疗效与腹腔镜手术安全性的完美结合。