子宫肌瘤患者血清性激素水平的Meta分析*

张影，吴潇，李杰，任萍萍，赵旭旭，葛丽，王慧妍，赵卫东

230001 合肥，安徽医科大学附属省立医院 妇产科(张影、吴潇、李杰、任萍萍、赵旭旭、赵卫东);230031 合肥，安徽省肿瘤医院 妇瘤科(王慧妍);241000 安徽 芜湖，皖南医学院 研究生院(葛丽)

子宫肌瘤(uterine fibroid)是起源于子宫平滑肌细胞的良性肿瘤，多发生于育龄期女性，发病率为20%～40%，青春期少见，妊娠期有增大风险，绝经后多萎缩退化[1-2]，可导致不规则子宫出血、盆腔疼痛、不孕、反复流产及尿频、便秘等症状[3-5]。据报道，全球范围内因子宫肌瘤行子宫切除的病例占子宫切除术总数的1/3～1/2，医疗费用支出较大[6]。

近年来,大量研究表明肌瘤的发生与子宫肌层局部雌孕激素水平的升高及其相关受体的增加有关[7-8]，但迄今为止，子宫肌瘤的发病机制尚不明确，并且缺乏有效的保守治疗方法[9-11]。子宫肌瘤患者血清雌激素、孕激素、FSH、LH水平变化的相关研究报道不一致，且存在争议[12-15]。为进一步探讨子宫肌瘤患者与非子宫肌瘤人群血清性激素水平是否存在差异，评估血清性激素水平与子宫肌瘤发病风险的相关性，为其发生、预防提供循证医学依据，本文采用Meta分析的方法，利用已发表的相关研究，对子宫肌瘤患者血清性激素水平进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网、维普、万方、Pubmed等数据库。中文检索词包括：子宫肌瘤、血清性激素、血清雌激素、血清孕激素、血清卵泡刺激素、血清黄体生成素等。英文检索词包括：leiomyoma of uterus、uterine myoma、uterine fibroid、serum sex hormone、serum gonadal hormone、serum estrogen、serum progesterone、serum follicle stimulating hormone (FSH)、serum luteinizing hormone (LH)。检索日期为1995年至今。以Pubmed为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

Figure 1. Searching Strategy for Pubmed

1.2 文献纳入和排除标准

1.3 资料提取

由两名研究者独立提取、分析资料，如遇分歧，相互讨论或由第三名研究者协助解决。资料提取信息包括：题目、作者、年份、期刊、样本量、年龄、诊断标准、采血时间、激素水平检测方法及检测结果等。

1.4 质量评价

根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表针对病例对照研究制定的标准评价纳入文献质量。包括3个栏目(研究人群选择、组间可比性、暴露因素测量)，8个给分条目，9个给分点，合计评分大于6分认为是高质量文献[16]。

1.5 统计分析

按Meta分析的要求整理及建立数据库，采用RevMan 5.3软件进行分析。异质性以I2统计量进行评估，若I2≥50%，认为存在异质性，采用随机效应模型；若I2<50%说明纳入研究同质，采用固定效应模型。以标准化均数差SMD、95%CI及P值作为合并效应统计量，P<0.05认为差异有统计学意义。采用Stata 12.0软件进行敏感性分析和通过Egger’s检验评价发表偏倚。血清雌激素水平采用的计量单位为pg/mL，孕激素为ng/mL，FSH、LH为IU/L。各激素水平计量单位转换标准：雌激素为1pmol/L=3.67pg/mL，1pg/mL=1ng/L；孕激素为1nmol/L=3.18ng/mL，1ng/mL=1ug/L；FSH、LH为1IU/L=1mIU/mL。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初筛文献1 791篇，排除重复文献，阅读题目和摘要后，初步纳入227篇，通过阅读全文后最终纳入17篇。其中研究雌激素水平的文献(卵泡期14篇，黄体期7篇)有14篇，孕激素水平的文献(卵泡期12篇，黄体期7篇)有12篇，FSH水平的文献(卵泡期12篇，黄体期7篇)有12篇，LH水平的文献(卵泡期10篇，黄体期6篇)有10篇(图2)。

图2 文献筛选流程

Figure2.FlowofArticleScreening

2.2 纳入研究及其方法学质量评价

其中英文文献4篇，中文文献13篇，纳入文献基本特征及质量评价结果见表1。累计子宫肌瘤病例1 549例，对照组863例，各研究因素纳入文献汇总见表2。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

Table 1. Basic Characteristics and Quality Assessment of Included Articles

StudyAverage age(UL/C, y)Time of blood collection(UL/C)Detection methodCharacteristics of leiomyomaLocationNumberDiameter(mm)Quality assessment of NOSBasta P[17] 2009-/-Be/Be----7Dingiloglu BS[18] 200745.8/44.1-/-----7Paffoni A [19] 201337.8/37.8-/--Intramural, submucosal, subserosalSingle, multiple2.2±1.27Richlin SS[20] 200234.9/34.9-/-CLIAIntramural, submucosal--7Xu CX[21]200846.4/44.8-/-----7Liu MH[22] 200339.2/37.4Be/BeRIA---7Chen HL[23] 200043/-Be/-RIA-Single, multiple-7Xie YS[24] 201444/41Be/BeCLIA---7Li XK[15] 201237.1/36.8-/-CLIAIntramural, subserosalSingle, multiple-6Cao SJ[25] 199845.1/44.3Be/BeRIA---7Wang XP[26] 199841.7/37.1Be/-RIA---7Zhang LA[12] 2003-/--/-RIA---7Ma ZS[27] 1997-/-Be/AfRIA-Single, multiple-7Huo Y[28] 200741.6/42.4-/-CLIA--≥27Zhang SG[29] 200344.4/40.3-/-RIA---7Chen J[30] 2000-/-Be/BeRIAIntramural, submucosal, subserosalSingle, multiple-6Shang LX[13]1995-/-Be/AfRIAIntramural, submucosal, subserosal-1～107

UL: uterine leiomyoma group; C: control group; RIA: radioimmunoassay; CLIA: chemiluminescence immunoassay; Be: before a meal; Af: after a meal; “-”: exclusions or no data.

表2 各研究因素纳入文献汇总

Table 2. Included Articles of Varied Factors

StudyFollicular phaseNumber ofsamples(UL/C)EstrogenProges-teroneFSHLHLuteal phaseNumber ofsamples(UL/C)EstrogenProges-teroneFSHLHBasta P[17] 200921/9includedincludedincluded-12/10includedincludedincluded-Dingiloglu BS[18] 200738/30included-includedincluded----Paffoni A [19] 2013128/256--included-----Richlin SS[20] 200212/20-included------Xu CX[21]200823/52includedincludedincludedincluded----Liu MH[22] 200315/18includedincludedincludedincluded15/12includedincludedincludedincludedChen HL[23] 200024/20included-------Xie YS[24] 2014142/80included-------Li XK[15] 2012785/80includedincludedincludedincluded----Cao SJ[25] 199831/36includedincludedincludedincluded36/36includedincludedincludedincludedWang XP[26] 199818/13includedincludedincludedincluded22/18includedincludedincludedincludedZhang LA[12] 200318/20included-includedincluded22/20included-includedincludedMa ZS[27] 199722/19includedincludedincludedincluded----Huo Y[28] 200760/30includedincluded------Zhang SG[29] 200321/21includedincluded--20/19includedincluded--Chen J[30] 200017/14-includedincludedincluded13/10-includedincludedincludedShang LX[13]199513/10includedincludedincludedincluded21/10includedincludedincludedincluded

UL: uterine leiomyoma group; C: control group; “-”: exclusions or no data.

2.3 Meta分析结果

2.3.1 卵泡期血清雌激素水平 纳入14项研究[12-13,15,17-18,21-29]，子宫肌瘤组1 231例，对照组438例，各纳入研究间存在异致性(I2=76%)，采用随机效应模型，合并效应量结果显示两组卵泡期血清雌激素水平差异无统计学意义(SMD=0.13，95%CI:-0.14～0.40，P=0.35)(图3)。

图3 两组卵泡期血清雌激素水平比较的森林图

Figure3.SerumEstrogenduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.2 黄体期血清雌激素水平 7项研究[12-13,17,22,25-26,29]，子宫肌瘤组148例，对照组125例，各纳入研究同质(I2=46%)，采用固定效应模型，合并效应量结果显示两组黄体期血清雌激素水平差异无统计学意义(SMD=0.03，95%CI:-0.21～0.27，P=0.81)(图4)。

图4 两组黄体期血清雌激素水平比较的森林图

Figure4.SerumEstrogenduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3.3 卵泡期血清孕激素水平 12项研究[13,15,17,20-22,25-30]，子宫肌瘤组1 038例，对照组322例，各纳入研究间存在异致性(I2=78%)，采用随机效应模型，合并效应量结果显示两组卵泡期血清孕激素水平差异无统计学意义(SMD=-0.04，95%CI:-0.38～0.31，P=0.84)(图5)。

图5 两组卵泡期血清孕激素水平比较的森林图

Figure5.SerumProgesteroneduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.4 黄体期血清孕激素水平 7项研究[13,17,22,25-26,29-30]，子宫肌瘤组139例，对照组115例，各纳入研究间存在异致性(I2=66%)，采用随机效应模型，合并效应量结果显示两组黄体期血清孕激素水平差异无统计学意义(SMD=-0.17，95%CI:-0.62～0.28，P=0.45)(图6)。

图6 两组黄体期血清孕激素水平比较的森林图

Figure6.SerumProgesteroneduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3.5 卵泡期血清FSH水平 12项研究[12-13,15,17-19,21-22,25-27,30]，子宫肌瘤组1 129例，对照组557例，各纳入研究间存在异致性(I2=66%)，采用随机效应模型，合并效应量结果显示子宫肌瘤患者卵泡期血清FSH水平高于对照组(SMD=0.34，95%CI:0.10～0.59，P<0.01)(图7)。

图7 两组卵泡期血清FSH水平比较的森林图

Figure7.SerumFSHduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.6 黄体期血清FSH水平 7项研究[12-13,17,22,25-26,30]，其中子宫肌瘤组141例，对照组116例，各纳入研究同质(I2=38%)，采用固定效应模型，合并效应量结果显示两组黄体期血清FSH水平差异无统计学意义(SMD=0.22，95%CI:-0.03～0.47，P=0.09)(图8)。

图8 两组黄体期血清FSH水平比较的森林图

Figure8.SerumFSHduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3.7 卵泡期血清LH水平 10项研究[12-13,15,18,21-22,25-27,30]，其中子宫肌瘤组980例，对照组292例，各纳入研究同质(I2=48%)，采用固定效应模型，合并效应量结果显示子宫肌瘤患者卵泡期血清LH水平高于对照组(SMD=0.40，95%CI:0.24～0.55，P<0.01)(图9)。

图9 两组卵泡期血清LH水平比较的森林图

Figure9.SerumLHduringFollicularPhaseinTwoGroups

2.3.8 黄体期血清LH水平 6项研究[12-13,22,25-26,30]，子宫肌瘤组129例，对照组106例，各纳入研究同质(I2=0%)，采用固定效应模型，合并效应量结果显示两组黄体期血清LH水平差异无统计学意义(SMD=-0.11，95%CI:-0.37～0.15，P=0.42)(图10)。

图10 两组卵泡期血清LH水平比较的森林图

Figure10.SerumLHduringLutealPhaseinTwoGroups

2.3 敏感性分析

对卵泡期血清雌激素水平的各纳入研究逐一剔除，发现剔除前后的合并效应量变化不大且结论不变，说明合并的研究结果稳定性较好(图11)。对卵泡期和黄体期其他血清激素水平采用相同的的敏感性分析方法，结果均表明敏感性较低，研究结果稳健可信。

图11 卵泡期血清雌激素水平的敏感性分析图

Figure11.SensitivityofSerumEstrogenduringFollicularPhase

2.4 发表偏倚评估

通过Egger’s检验对各研究纳入的文献进行发表偏倚分析，结果显示卵泡期血清雌激素、FSH、LH和黄体期血清雌激素、孕激素、LH水平的Egger’s检验P>0.05，发表偏倚可能性较小；卵泡期血清孕激素和黄体期血清FSH水平的Egger’s检验P<0.05，提示可能存在发表偏倚，详见表3。

3 讨 论

子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤[31]，大量研究提示其发生发展可能与体内激素调节失衡相关。2015年Wong等[3]研究发现，较高血清水平的雌激素合并睾酮可增加中年女性发生子宫肌瘤的风险，但却减少纤维瘤复发。然而，单独血清雌激素水平变化与子宫肌瘤的发生无统计学意义，这可能与局部雌激素受体增加[8]和芳香化酶的过度表达相关。本研究结果显示，子宫肌瘤患者与非子宫肌瘤人群相比，血清雌、孕激素水平无明显差异。有研究表明雌激素可通过与其受体结合增加肌瘤组织孕激素受体的表达，从而增强孕激素的敏感性，孕激素通过调节一系列基因的表达促进肌瘤细胞的增殖及细胞外基质的形成，减少凋亡，已分化的肌瘤细胞可通过旁分泌的方式调节肌瘤干祖细胞的生长，孕激素受体拮抗剂米非司酮与选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他对子宫肌瘤的治疗有一定的疗效[2,9,32-37]。

表3 各研究因素发表偏倚的检验结果

Table 3. Publication Bias of Each Factor

FactorEgger’s testt valueP valueFollicular phaseEstrogen-1.180.261Progesterone-2.270.046FSH1.170.271LH0.160.876Luteal phaseEstrogen0.160.878Progesterone0.280.791FSH-3.370.020LH-1.540.220

女性体内激素水平的调节是一个复杂过程，主要受下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调控。FSH、LH是由垂体分泌的促性腺激素，促进卵泡发育、排卵及雌激素、孕激素的分泌，其产生受下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)调节，同时受卵巢雌激素、孕激素、抑制素的反馈调控[38]，在卵泡早期(经期2～3天)血清呈低水平，排卵前迅速升高[39]。本次Meta分析结果显示子宫肌瘤患者卵泡期血清FSH、LH水平高于非子宫肌瘤人群，与部分已有研究结果一致。Baird等[40]通过检测卵泡早期尿液LH水平发现，较高水平的LH与子宫肌瘤的发生相关，但与肌瘤的生长无明显相关性。相关研究表明LH除了可促进卵巢激素分泌外，还可通过与子宫肌层组织中的LH受体或绒毛膜促性腺激素(HCG)受体作用促进肌瘤的发生[41]，围绝经期肌瘤的迅速增长可能与体内LH水平波动有关[42]。Plewka等[7]研究证实育龄期子宫肌瘤患者肌瘤组织FSH、LH受体水平高于子宫肌层。促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)可抑制FSH、LH分泌，降低血清雌激素水平，从而缓解临床症状并抑制肌瘤生长使其萎缩[43-44]。因此，卵泡期血清FSH、LH水平可作为子宫肌瘤发病风险的预测因素，对于检测值较高的女性可采用有效的方法降低其水平，从而降低肌瘤的发生风险。但目前国内外对增加子宫肌瘤发生风险的血清FSH、LH水平阈值的判定仍无统一的明确标准，未来仍需进一步研究检测证实。

虽然本研究对纳入的文献进行了严格筛选，敏感性分析显示结果稳定性较好，且多项研究存在发表偏倚的可能性较小，但仍存在一些不足之处：(1)部分研究人群的年龄、标本检测方法等存在差异，部分研究存在异质性，采用随机效应模型；(2)符合标准的纳入文献中,近几年研究较少，部分研究结果可能存在发表偏倚，需纳入更多高质量文献；(3)各研究中有关子宫肌瘤的数目、大小、部位等数据缺乏，未做分析；(4)体内激素水平呈周期性变化，且FSH、LH在体内呈脉冲式分泌，采血时间不同可能影响Meta分析结果；(5)未对年龄等影响激素水平的因素进行亚组分析。

综上所述，卵泡期血清FSH、LH水平较高的女性有较高的子宫肌瘤发病风险，卵泡期血清雌激素、孕激素和黄体期血清雌激素、孕激素、FSH、LH水平与子宫肌瘤的发生无显著联系，但仍需进一步研究支持，为疾病的发生风险评估及防治提供可靠依据。

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利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

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