饮食、肠道微生态与结直肠癌

杨佳 于君

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率在所有恶性肿瘤中位列第三位。据美国《临床肿瘤杂志》报道，2018 年全球预计有超过180 万例新发结直肠癌，以及881 000 例结直肠癌死亡病例，约占所有恶性肿瘤的十分之一［1］。结直肠癌主要好发于西方人群，发达国家结直肠癌发病率约是发展中国家的三倍。全球结直肠癌发病率最高的地区包括欧洲部分地区（荷兰、挪威、匈牙利等）、澳大利亚、新西兰、北美以及东亚（日本，韩国、新加坡、中国香港），而最低的地区主要集中在非洲以及南亚。该研究表明这种地理的巨大差异可归因于生活方式以及社会经济发展程度的差 异［2］。流行病学调查发现，饮食、西方化的生活方 式、肥胖等因素对结直肠癌的发生发展有着重要的影响［3］。近年来，在我国，随着经济条件的改善和生活方式的转变，结直肠癌的发病率也呈现出上升趋势。

若干肠道微生态研究发现饮食对肠道微生态的结构以及功能有着巨大的影响。有研究表明短期的饮食干预即可重塑肠道微生态，而恢复至原先饮食也可使肠道微生态恢复至原先状态［4］。更有提示意义的是研究人员发现结直肠癌患者的肠道微生态平衡受到了破坏，其构成及比例较正常健康人群存在明显的差异［5］。关于结直肠癌的流行病学调查和肠道微生态的基础研究均提示饮食可以通过肠道微生态对结直肠癌的发生发展起重要的影响作用。在本文中，我们将就饮食及其代谢产物对肠道微生态的影响、肠道微生态与结直肠癌间紧密的相互作用以及结直肠癌的饮食预防这三面展开介绍与 讨论。

一、饮食对肠道微生态及其代谢产物的影响

人体肠道微生态是一个大型复杂的微生物群落，其构成主要有细菌、病毒、真菌、古细菌、噬菌体以及原虫，其中以细菌占绝大多数。肠道微生态的构成和功能主要取决于生活地区、年龄、性别、种族、饮食习惯等因素［6］。例如，一项对非洲人群展开的饮食干预研究发现，由传统非洲饮食（高纤维低脂饮食）转变为典型西方饮食（高糖高脂饮食）后，被干预人群的肠道菌群谱发生了明显的变化，同时肠道黏膜组织的Ki-67 指数显著升高［7-10］。可见，饮食在塑造肠道微生态方面扮演了重要角色，并对维持肠道健康具有重要意义。

正常生理状态下，90%的食物在小肠得到吸收，仅有少数无法消化的食物可与少量蛋白质、初级胆汁酸等进入结肠，正是这些无法消化的食物和初级代谢产物决定了肠道微生态的构成和功能。

膳食纤维是决定肠道微生态多样性的关键因素之一。一项有关素食者、严格素食主义者和杂食者的肠道菌群谱研究发现严格素食主义者的肠杆菌科细菌较杂食者和素食者明显减少［11］。另一项关于非洲儿童的研究显示非洲儿童因饮食以素食为主，肠道菌群以密螺旋体属、丁酸弧菌属、普氏菌属和Xylanibacter 属细菌占主导，其共同特点是能够分解代谢纤维素、木糖，进而产生大量短链脂肪酸［12］。相似地，一项对比非洲土著与非裔美国人的肠道菌群研究发现，非洲土著人的肠道菌群以普氏菌属占主导，而非裔美国人以拟杆菌属占主导。与非裔美国人相比，非洲土著人群肠道中产丁酸盐菌明显增多，产甲烷和硫化氢相关基因表达显著增多，次级胆酸相关基因表达明显降低，且这些改变与非洲土著人群较低的结直肠癌发病率密切相关［13］。这些证据均提示大量的膳食纤维摄入可以显著提高普氏菌属细菌丰度，明显增强丁酸盐产出及糖酵解能力，减少次级胆汁酸合成，减慢肠道上皮细胞增殖，从而维持肠道健康［10，13］。

与膳食纤维主要在结肠内酵解不同的是，饮食中的蛋白质大部分在小肠水解消化吸收，只有一小部分蛋白进入结肠酵解［14］。但当进行极端高蛋白饮食干预（如采用Atkins 或Banting 饮食进行体重管理）时，大量蛋白质因无法在小肠完全吸收代谢，仍有一定数量直接进入结肠。有研究报道，一项对38 名超重患者进行3 周高蛋白饮食的干预实验发现高蛋白饮食并不能改变肠道微生态结构，但能提高细菌代谢降解蛋白质效率，这一功能改变与厚壁菌属、拟杆菌属细菌密切相关，同时直肠黏膜活检显示细胞增殖相关基因表达明显上调［15］。蛋白质降解会产生大量的含氮和含硫代谢产物，例如氨、亚硝酸盐、有机胺类、硫化氢和硝酸盐等，这些均对肠道黏膜具有潜在的毒性［16］。

饮食中的脂肪主要通过刺激胆汁酸分泌从而对肠道菌群产生影响。胆汁酸代谢需要在肠道菌群的帮助下将初级胆汁酸分解为次级胆汁酸。Taira等［17］人报道将小鼠从低脂饮食过渡到高脂饮食后其肠道微生态结构发生改变，厚壁菌门菌显著增多。Higashimura 等［18］人也有类似的报道，他们发现高脂饮食可以导致梭菌属XIVa 亚群明显增加，乳杆菌属细菌显著减少。近期，Wan 等［19］人对 217 名健康志愿者进行低脂、中脂、高脂饮食干预6 个月后发现，低脂饮食组健康志愿者的肠道菌群多样性最高；高脂饮食组肠道菌群多样性最低，Alistipes，Bacteroides 菌属细菌显著增多，粪杆菌属细菌显著减少。与低脂和中脂饮食组相比，高脂饮食组短链脂肪酸水平显著下降，同时伴有肠腔中的 花生四烯酸、脂多糖增多，相关代谢途径富集，血浆致炎因子升高。该研究揭示了高脂饮食对健康人群肠道菌群、粪便代谢产物和全身炎症反应均有较大的影响，提示长期高脂饮食可能不利于健康［19］。

二、肠道微生态与结直肠癌的相互作用

近年来，有关肠道微生态和结直肠癌发生发展间的相互作用一直是研究热点。早在1997 年，Dove 等［20］人发现无菌Apcmin/＋小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下Apcmin/＋小鼠明显减少，该发现较早确立了肠道微生态与结直肠癌发生发展间的关联性。2012 年，Kostic 等［21］人首次通过原位免疫荧光杂交的技术发现具核梭杆菌在结直肠癌原发灶及转移灶中富集。通过Apcmin/＋老鼠模型，他们还发现具核梭杆菌通过招募肿瘤浸润髓系细胞改变肿瘤微环境进而促进肿瘤生长浸润。同时，Rubinstein 等人发现具核梭杆菌可以粘附、入侵肠上皮细胞，通过释放FadA 黏附素与钙粘蛋白E 结合，激活β-catenin 通路，促进炎症及肿瘤反应［22］。肠道菌群紊乱可导致黏膜炎症，肠道屏障功能受损，致病菌粘附、入侵、释放毒素，引起细胞基因层面改变等，从而促进结直肠癌的发生发展［21-22］。

近些年来，除具核梭杆菌外，其他某些特定菌，如产colibactin 毒素的大肠杆菌，脆弱拟杆菌、普罗维登斯菌、微小微单孢菌以及厌氧消化链球菌等，也被证实具有促进结直肠癌发生发展的能力［23-30］。Tsoi 等人报道发现与健康志愿者相比，厌氧消化链球菌在结直肠癌患者粪便和肠黏膜组织中均显著富集，且动物实验证明在氧化偶氮甲烷诱导的结直肠癌小鼠模型中，厌氧消化链球菌灌胃小鼠的肿瘤数量和体积均较对照组显著增多增大，后续机制学实验结果提示厌氧消化链球菌可与TLR2 和TLR4 相互作用，增加氧化应激水平，从而增加胆固醇合成，促进结肠癌细胞增殖［31］。产肠毒素型脆弱拟杆菌是另一种被证明可促进结直肠癌发生发展的致病菌，研究发现它主要通过产生脆弱毒素激活Wnt/β-catenin 信号通路和NF-κB 引起细胞过度增殖并诱发炎症，进而促进结直肠癌的发生发展［32-34］。

肠道细菌不仅可以直接粘附作用于肠道上皮细胞，其产生的代谢产物也可对结直肠癌产生重要影响。短链脂肪酸是肠道细菌发酵膳食纤维的产物，包括丁酸盐、丙酸盐、醋酸盐等，其中有关丁酸盐的研究最为广泛。有研究表明丁酸盐可以为肠道上皮细胞供能，对维持肠道菌群稳态和肠上皮完整性具有重要的意义。此外，丁酸盐还能抑制细胞增殖，促进细胞分化、凋亡，减少肿瘤细胞浸润［35］。此外，次级胆汁酸也是肠道菌群的重要代谢产物之一，对肠道上皮细胞也有重要的影响。有研究报道给予Apcmin/＋小鼠去氧胆酸灌胃后出现肠道上皮屏障功能受损，产生低级别炎症以及肿瘤进展等一系列现象，机理方面研究发现去氧胆酸可以在肿瘤微环境中招募M2 型巨噬细胞，激活Wnt/β-catenin 信号通路，从而促进肿瘤发展［36］。

三、结直肠癌的饮食预防

肠道微生态紊乱与结直肠癌的发生发展有着密切的联系，提示可能通过改变环境因素如饮食干预等方法调节肠道微生态组成与数量，从而降低结直肠癌患病风险。流行病学调查显示富含红肉（牛肉、猪肉及羊肉）或加工肉制品（香肠、热狗、午餐肉等）的饮食显著增加结直肠癌发病风险［37］。2015 年， 世界卫生组织将红肉以及加工肉制品确定为致癌物。虽然有不少研究发现高纤维素饮食（蔬菜、水果等）对预防结直肠癌有一定作用［38］，但目前有关高纤维素饮食是否可以降低结直肠癌患病风险的研究结论尚不一致［39-41］，还需要更多的深入调查探究。综合目前已有的各方研究结果及肿瘤协会指南，适当的生活方式改变，如增加体育锻炼、多进食水果、蔬菜、鱼、牛奶等，同时尽量减少红肉以及加工肉制品的摄入，会有助于结直肠癌的预防［39］。

综上所述，目前流行病学调查、动物实验，人群干预试验等一系列研究表明饮食在维持肠道微生态稳态中起到了非常关键的作用，且对结直肠癌的发生发展具有重要的影响。但饮食如何通过肠道菌群影响结直肠癌的易感性和严重程度？这一问题目前尚无明确统一的答案，仍存在大量问题与未知，未来需要更多的研究关注饮食对菌群代谢的影响，菌群与宿主免疫、遗传学、表观遗传学等之间的相互作用关系。只有明确了具体的分子病理机制，才能更好地采用精准的饮食干预、肠道微生态调节等方法，降低结直肠癌的患病风险，改善结直肠癌患者的预后。