慢性胰腺炎的内镜治疗

王丹 胡良皞

海军军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433

【提要】 内镜治疗及外科手术是慢性胰腺炎一线治疗手段。近年来，内镜治疗在处理慢性胰腺炎并发胰管结石、胰管狭窄、胆总管狭窄及胰腺假性囊肿方面进展迅速。体外震波碎石术治疗胰管结石进一步拓宽适应证，在处理复杂结石、术后结石复发及特殊人群结石的安全有效性上得到证实。新型支架应用于胆胰管狭窄及胰腺假性囊肿的引流，但仍需高质量研究以辅助决策并规范治疗流程。

慢性胰腺炎(CP)是由遗传、环境等因素引起的胰腺组织进行性纤维化，导致胰腺结构和功能不可逆损害的疾病。临床治疗目标主要是控制腹痛症状，处理并发症，延缓胰腺功能衰退。治疗主要针对CP特征性病理改变，如胰管结石、胰管狭窄，或合并胆总管狭窄、假性囊肿(pancreatic pseudocysts, PPC)等[1]。内镜治疗及外科手术治疗均为CP一线治疗方式。内镜治疗由于并发症发生率低、创伤小、恢复快、可重复操作，取代了部分外科手术治疗，已经成为临床首选治疗方式之一。近年来，以内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)和体外震波碎石术(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)为主的微创治疗进展迅速，本文就CP合并胰管结石、胰胆管狭窄及PPC的内镜治疗进行阐述，以期在临床及研究工作中有所借鉴。

一、P-ESWL治疗胰管结石

胰管结石在CP病程中发生率高达90%，祛除胰管结石是降低胰管高压、缓解腹痛的重要环节。对于单纯的体积较小的胰管结石，ERCP通常能成功取石完成引流；而对于最大径>5 mm的主胰管阳性结石，欧洲CP治疗指南[1]和中国CP诊治指南[2]均建议需先行P-ESWL将结石粉碎后再行后续治疗。P-ESWL联合ERCP的主胰管结石完全清除率达72%，主胰管成功引流达90%[3]。笔者所在上海长海医院消化内科团队在国内率先开展P-ESWL，2011年初至今共治疗患者2 000余例，完成P-ESWL 6 000余例次，碎石成功率为100%，并针对P-ESWL疗效、并发症及其危险因素、合并囊肿碎石、青少年及老年人碎石、胰腺术后患者碎石的安全性和有效性开展了系列研究。

据既往报道，P-ESWL并发症主要包括皮肤瘀斑、急性胰腺炎和出血[4]。笔者所在团队总结既往胰腺、泌尿系统及胆道结石ESWL并发症报道，结合中心经验，提出了P-ESWL术后不良事件分级分度标准[5]。依据术后不良事件的严重程度，将不良事件分为一过性不良事件和并发症。一过性不良事件是指症状轻微、无需临床治疗和不影响后续治疗方案的情况，包括皮肤瘀斑、浅表组织损伤疼痛、血尿、急性胃肠道黏膜损伤(呕血和黑便)、高淀粉酶血症。并发症是指术后需要临床治疗、延长住院时间的临床事件，主要包括术后胰腺炎、出血、穿孔、感染和石街。P-ESWL总并发症发生率为6.73%(按照ESWL次数计算，平均每例患者接受2.3次震波疗程)，其中术后胰腺炎发生率为4.35%，出血为0.34%，感染为1.36%，石街为0.41%，穿孔为0.27%。胰腺石街并发症是指粉碎结石聚集胰管远端导致急性胰液流出障碍，CT可见胰管较前明显扩张，伴或不伴急性胰腺炎(AP)、止痛药不能缓解的剧烈腹痛，需行急诊ERCP或P-ESWL治疗。呕血和黑便被认为是急性消化道黏膜损伤所致，未被列入并发症的分类，而被认为是一过性不良事件。P-ESWL术后并发症目前尚无有效预防策略。研究发现，在每次震波次数不超过5 000次的前提下，未发现操作相关危险因素，而均与患者因素相关。男性、糖尿病、脂肪泻为P-ESWL术后并发症的保护因素，而胰腺分裂、CP确诊至行P-ESWL治疗的时间间隔长为术后并发症的危险因素。P-ESWL术后胰腺炎的独立危险因素均为患者相关因素：女性、未发生脂肪泻患者、胰腺分裂和病程中AP频繁发作。

我国CP并发PPC的发生率为17.8%[6]。胰管结石并发PPC通常存在胰管高压，单纯ERCP引流常常失败；而ERCP前先行P-ESWL有助于结石清除，增加主胰管引流成功率。P-ESWL应用于PPC患者是否会增加假性动脉瘤、囊肿破裂、出血等风险此前尚无研究。笔者所在中心对胰管结石合并PPC患者行P-ESWL的安全有效性进行了评估：59例PPC患者与790例对照组患者相比，P-ESWL相关并发症发生率(11.86%比16.41%，P=0.940)及结石清除率(67.24%比83.17%，P=0.106)差异均无统计学意义；55例PPC患者随访1年后，42例囊肿完全消失，疼痛缓解率达89%[7]。该研究打破了P-ESWL传统禁忌，在国际上首次完成前瞻性队列研究，明确碎石技术对PPC合并结石患者安全有效；此外，提出了囊肿与结石毗邻的三分类法：Ⅰ型为直接相关；Ⅱ型为间接相关；Ⅲ型为关系不确切。I型和Ⅱ型囊肿治疗后消失率为100%，Ⅲ型1年内消失率为57.1%。

ESWL于1987年批准应用于胰管结石治疗，直到2011年于国内开展，此前取石失败的患者多行外科手术治疗。既往研究表明，胰管结石患者外科手术后腹痛缓解率可达68%～89%，但仍有20%～40%的患者术后再发腹痛。对于这部分患者，术后粘连和消化道重建使二次手术极其困难，而P-ESWL提供了解决方案，但胰腺手术史造成的粘连是否会增加P-ESWL并发症发生率，胰肠吻合是否会影响结石清除等问题尚无定论。为了探究胰腺术后患者碎石治疗的安全有效性，笔者所在中心开展了前瞻性研究，纳入50例胰腺术后行P-ESWL的患者，与967例对照组相比，P-ESWL相关并发症发生率差异无统计学意义(14.0%比13.2%，P=0.88)，随访1年后结石完全清除率达77.1%，腹痛缓解率为75%[8]。此研究将P-ESWL应用于胰腺外科术后结石复发复杂疑难病例，拓宽了胰腺碎石适应证。

青少年CP的发病率约为0.5/10万人[9]。目前对青少年胰管结石的治疗尚未达成共识，既往研究证实手术及内镜治疗均可作为一线治疗手段。但由于CP的不可逆性，长远看来，青少年患者治疗后结石复发可能大，而手术治疗后结石复发再行二次手术或内镜治疗均十分困难。因此，建议青少年CP患者行内镜治疗胰管结石。笔者团队一项纳入72例青少年行P-ESWL的研究显示，P-ESWL相关并发症发生率与对照组相仿(11.1%比12.8%，P=0.68)，联合ERCP结石完全清除率达86.1%，随访3年腹痛缓解率可达89.5%，且有利于青少年患者生长发育[10]。此外，对>65岁老年患者行ESWL的安全性及有效性研究后发现，ESWL可有效缓解老年CP患者腹痛，且与成年人并发症发生率相仿[11]。

此外，长海医院消化内镜中心制定了适合国人的P-ESWL治疗流程和麻醉新方法，通过分级麻醉、震波源个性化设置等流程优化，单个病患的治疗时间由欧美国家的150 min缩短至90 min，且更加安全有效[12]。

二、CP胰管狭窄的内镜治疗

CP胰管狭窄的发生率可达47%[1,4]，主胰管狭窄的治疗原则为解除狭窄，充分引流胰液。ERCP胰管支架置入是最主要的治疗方法，欧洲内镜指南及中国指南推荐首选置入单根胰管塑料支架，可定期或根据患者症状更换支架，支架通常留置6～12个月[1]。单个胰管塑料支架置入成功率高，短期内腹痛缓解率高，但胰管狭窄易复发，需反复更换支架。因此，如10 Fr支架留置12个月狭窄未改善，可考虑置入多根塑料支架或全覆膜自膨式金属支架(FC-SEMS)。

FC-SEMS直径更宽，与置入多根塑料支架相比操作更为简单，但支架移位发生率较高。覆膜是否会阻塞分支胰管的引流，金属支撑力是否会造成胰管二次损伤仍无定论。最近Tringali等[13]的一项前瞻性研究探讨了胰管置入FC-SEMS的安全有效性。研究纳入15例经单根塑料支架治疗胰管狭窄失败的患者，置入6～8 mm宽，3～5 cm长 FC-SEMS治疗6个月后拔除，拔除率为100%。其中7例患者(47%)发生完全远端移位，且均为3 cm FC-SEMS，4例(27%)在支架喇叭口处新发狭窄，1例治疗失败，1例失访；9例狭窄解除随访3年疼痛缓解率达90%。该研究指出，FC-SEMS移位与继发胰管狭窄是主要问题，其安全、有效性还需进一步评估。

三、CP继发胆道狭窄内镜治疗

CP合并良性胆总管狭窄的发生率约为15%，其中约半数患者会出现相应症状。2018年欧洲内镜指南[14]建议临时置入多根塑料支架或一根覆膜SEMS治疗CP相关良性胆管狭窄。2016年一项纳入112例良性胆管狭窄(35例CP相关)的RCT研究显示，多根塑料支架和一根覆膜SEMS治疗效果随访1年后差异无统计学意义，且覆膜SEMS治疗方式ERCP次数少(2.14次比3.24次，P<0.001)[15]。另外一项2015年RCT研究纳入60例CP继发胆管狭窄，多根塑料支架和覆膜SEMS 维持时间均为6个月，移除后2 年CP相关胆管狭窄的狭窄解除成功率(88.0%比90.9%) 和治疗相关并发症发生率(23.3%比28.6%) 相似，覆膜SEMS移除困难发生率为14.3%(4/28，3例支架断裂，1例嵌入组织)[16]。

四、CP继发PPC内镜治疗

PPC是胰液积聚并由完整囊壁包裹形成的囊性病变。与AP引起的PPC不同，CP并发PPC情况下囊肿极少会自发消退[17]，但相对严重并发症发生率较低(约10%)，在不治疗的情况下可能会长期无症状存在[18]。当PPC引起不适症状、出现并发症(感染、出血、破裂等)或持续增大时应予以治疗[1,19]。我国CP并发PPC的发生率约为17.8%[6]。对于无并发症的PPC，内镜治疗成功率达70%～90%，效果与手术相当，是首选的治疗方法[20-21]；对于与主胰管相通、位于胰头体部的小体积(最大径<6 cm)PPC，首选内镜下经十二指肠乳头引流[22]。如前文所述，当胰管结石(≥5 mm)合并PPC时，ESWL联合ERCP可提高引流成功率；对于非交通性PPC，可选内镜超声引导下经胃十二指肠壁引流囊液。

目前，经胃十二指肠壁引流PPC多采用塑料双猪尾支架，与直型塑料支架相比，双猪尾支架引起的出血较少，但关于置入的数量及放置时间尚无标准。此外，SEMS以及双蘑菇头金属支架也有应用，但与塑料支架相比是否能改善预后尚无定论。

与置入多根塑料支架相比，单根SEMS置入操作更为简便安全，且较大的管径可减少管腔堵塞和感染的风险，但需权衡支架移位、出血风险以及较高的花费。2014年一项前瞻性研究将50例患者随机分为FC-SEMS组与塑料支架组，两组在操作成功率、安全性及有效性方面差异无统计学意义，但FC-SEMS组操作时间更短(15.0 min比29.5 min，P<0.01)[23]。2015年Sharaiha等[24]一项纳入230例PPC患者多中心回顾性研究显示，与双猪尾塑料支架相比，内镜超声引导下FC-SEMS置入临床预后更好(89%比98%，P=0.01)，不良事件发生率更低(31%比16%，P=0.006)。

近年来双蘑菇头金属支架得到越来越多的应用，但研究多集中于坏死性病变，宽大的直径有助于内镜附件通过管腔清理坏死物质。2018年一项国际多中心回顾性研究纳入了205例PPC患者，其中80例使用双蘑菇头金属支架，125例使用双猪尾塑料支架。两组操作成功率相仿，双蘑菇头金属支架治疗组不良事件发生率低，引流成功率高，随访半年后两组复发率差异无统计学意义[25]。

五、小结与展望

笔者所在长海医院消化内镜中心针对CP药物疗效差、手术创伤大、无有效逆转纤维化方法的国际难题，开展了临床和转化医学研究，在国内率先开展胰腺结石P-ESWL，创建“药物-胰管碎石-内镜治疗-外科手术”治疗新体系和胰管碎石流程及麻醉新方法；在国际上率先提出P-ESWL并发症分类分级标准，打破国际传统禁忌，改良新术式治疗PPC合并结石、嵌顿结石、Whipple术后结石复发等复杂疑难病例，疗效显著。在胰管结石内镜治疗方面已形成标准治疗流程。在胰管狭窄、CP继发胆管狭窄以及PPC治疗方面，尤其是支架选择及放置后随访流程的制定，还需更多高质量研究来辅助决策。

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