肠道微生态及肠道菌群失调与肠易激综合征关系的现状研究

陈鑫丽 王颖颖 张烁*

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的慢性功能性胃肠疾病，发病机制复杂，包括肠道动力异常，内脏高敏感，脑-肠轴调节异常，精神心理因素等［1］。临床主要表现为腹痛、腹胀或腹部不适，排便习惯与大便性状异常。流行病学显示［2］，IBS是全球患病率较高的疾病，世界范围内的患病率达到5%～25%，其中西方国家为15%～20%，我国为5%～10%左右。IBS的诊断主要基于目前国际上认同的罗马标准［3］。该标准对症状频率的定义清晰，分型方法相对简单，适合在我国临床应用。近年来，肠道微生态的研究较多，有关于肠道微生态及肠道菌群失调与IBS关系的研究日益成为热点，且国内外的Meta分析显示益生菌治疗对IBS患者的症状有明显改善作用。

1 肠道微生态

1.1 肠道微生态系统 肠道是一个复杂的微生态系统，包括需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌。健康成人的胃肠道细菌约有1014个，十二指肠与胃相连，其中的微生物与胃相似。从十二指肠到回肠pH呈梯度升高，细菌的数量也随梯度开始增加。回肠菌数达103～107个，以厌氧菌为主，主要有双歧杆菌、拟杆菌等。大肠中存在大量细菌，包括双歧杆菌、拟杆菌属、梭杆菌属［4］。

厌氧无芽胞菌在成人肠道中占有优势比例［5］，种类有类杆菌、优杆菌、消化球菌和双歧杆菌。占中等数量的是乳杆菌、韦荣菌，而大肠杆菌和肠球菌不到总数的1%。但以上比例关系会由于不同人的生理和病理状况不同而有差别。

1.2 微生态系统的功能 肠道共栖菌和宿主相互作用，维持生态平衡。一方面参与肠道的感觉、运动功能，另一方面通过肠道运动清除肠腔内多余的细菌以控制肠道微生态。肠道微生态系统的功能正常对人体有着不可或缺的意义［6］。在肠黏膜上皮定居的常驻菌，构成机体的一道重要保护屏障，防御病原体的侵犯，对防治疾病、特别是消化道疾病具有重要意义；肠道菌群还可以合成多种维生素提供人体所需；肠道菌群生产的各种酶类参与人体的物质代谢；且研究显示，双歧杆菌有一定的抑瘤作用。

2 肠道微生态与IBS

2.1 IBS患者肠道菌群分析 大量文献表明，IBS患者存在肠道微生态失调，菌群的数量和比例及菌种与正常人有明显差别。实验研究［7］通过对IBS患者和正常人粪便微生物的对比发现，不同亚型组的IBS患者的肠道菌群变化不一致，但各组的双歧杆菌较正常人均明显减少，而肠杆菌数量显著增多（P＜0.05），且这种变化可能是引起IBS症状的原因。临床研究亦提示IBS不同亚型肠道菌群变化存在差异，IBS-D患者双歧杆菌和乳酸菌数量减少明显高于IBS-C患者［8］，且IBS-C患者伴有消耗乳酸盐和H2的细菌减少，其产甲烷菌和还原型产乙酸菌减少［9］。其他文献［10］也发现IBS患者菌群的异常-IBS患者的双歧杆菌和乳酸杆菌减少，并具有更多的兼性细菌例如肠球菌等。

临床研究显示［11］，正常传输型便秘患者和对照者的甲烷短杆菌检出率明显低于慢传输型便秘患者，产甲烷菌可影响结肠传输，但与粪便性状无关，故甲烷短杆菌与IBS临床症状的关系具有进一步挖掘的价值。在研究中学者还进行肠道定植抗力的检测［12］，即检测粪便标本中长双歧杆菌和肠杆菌的比值（B/E 值），B/E＞1 则提示肠道菌群组成正常；B/E＜1 则提示肠道菌群失调，且B/E 比值越低，表示菌群失调越严重。故该值可以作为评估肠道菌群状况的一个重要指标。在IBS患者中B/E平均＜1，对照组＞1（P＜0.01），即表明其肠道定植抗力减弱，微生态失调。

肠道微生态失调还包括菌群的定位转移，也称移位，是指原存在于肠腔内的细菌和（或）内毒素，通过某种途径越过肠黏膜屏障，进入肠系膜淋巴结、门静脉系统，继而进入体循环以及肝、脾、肺等远隔器官的过程。

2.2 IBS患者肠道微生态失调的机制 导致IBS患者肠道微生态失调的因素众多，概括如下［13］：小肠细菌过度增殖；长期焦虑、应激状态；肠道感染；长期使用广谱抗生素；膳食结构不良导致肠道酵解异常；神经免疫因素等。

2.3 肠道微生态的紊乱-IBS （1）肠道微生态的紊乱-破坏肠黏膜屏障-IBS 致病菌侵袭人体需要突破黏膜的第一道生理屏障防线，而有益菌发挥着生物屏障的作用。有益菌主要通过受体竞争的方式或者通过产生有害物质抑制、杀伤致病菌，除此之外有益菌还可以用营养竞争等拮抗方式阻止致病菌的入侵。在儿童和成人患者的相关临床研究中发现［14］，与健康对照组比较，IBS患者的肠道通透性明显增加，这直接削弱肠黏膜的屏障功能。此外，作者已在上文提到，IBS患者肠道双歧杆菌明显减少，即IBS患者具有拮抗外袭菌作用的有益细菌数量明显下降。双歧杆菌作为人体肠道内极为重要的生理性细菌［15］，与其他生理性细菌构成了微生物群落，并与宿主共同构成了一个微生态系统。双歧杆菌与其他厌氧菌一起有序地定植在肠黏膜表面，形成生物屏障，且其代谢产物可以形成化学屏障，阻止致病菌的入侵。而IBS患者肠道内有益菌减少，潜在致病菌增加，而且肠道定植抗力下降，肠黏膜屏障失去了抵御致病菌的能力。（2）肠道微生态的紊乱-肠道黏膜免疫异常-IBS：肠道微生态正常时能够激活肠道固有防御机制从而产生适当的免疫反应，但若肠黏膜屏障损伤，肠黏膜的通透性增加，会导致致病菌容易通过肠黏膜而发生过度免疫，引起多种炎症及免疫细胞的增多与活化，刺激平滑肌收缩，肠道蠕动加快而出现腹泻症状，并且也会活化内脏感觉系统而出现腹痛症状［16］。临床研究阐述了［17-20］IBS患者肠道组织中的炎症和免疫细胞浓度增加，IBS患者胃肠道和外周血中的抗炎细胞因子水平改变，还有涉及免疫和炎症反应相关基因多态性的改变。另有学者研究发现［21］，IBS患者结肠黏膜神经末梢的肥大细胞的数量明显增加，而腹痛的程度与结肠内神经末梢肥大细胞数量密切相关。大量研究表明，IBS患者肠道黏膜存在持续低度炎症反应和免疫系统的激活，肠道菌群失调与肠道黏膜免疫反应的改变具有潜在相关性。（3）肠道微生态的紊乱-肠道动力改变-IBS：远端肠道内的菌群若因各种原因移位进入小肠，则会导致小肠内厌氧菌的过度生长，而小肠内细菌过度生长是肠道微生态紊乱的因素之一。现有众多实验研究表明，小肠细菌的过度生长与IBS的关系密切。肠道内不同菌群会导致肠道动力异常。研究表明［22］，双歧杆菌、乳酸杆菌及肠梭菌可使小肠移行运动复合波的周期缩短，而大肠杆菌会使其变长，肠道动力被抑制。并且，一方面细菌的发酵作用会产生气体，另一方面IBS患者肠道动力被抑制，导致气体排出减慢，故会出现腹胀的症状。此外，细菌的过度生长使肠腔内的结合胆酸分解为游离胆酸，胆盐的缺乏影响脂肪吸收而导致腹泻的症状。（4）其他：另外有文献表明［23］，肠道微生态的紊乱会降低患者的痛阈，增高内脏感觉的敏感性而使患者产生腹部不适感。

3 IBS的微生态调整治疗

3.1 微生态制剂的治疗 微生态制剂包括益生菌、益生元与合生元。益生菌即双歧杆菌、乳酸杆菌等具有生理活性作用的肠道原籍菌，为目前临床多用。益生元为人体不消化或难以消化的成分，其作用在于刺激有益菌的活性，促进有益菌的繁殖。合生元是益生菌和益生元的组合制剂，或可再加入维生素、微量元素等。

微生态制剂的种类繁多，所含的微生物种类也不同。研究表明［24］，微生态制剂通过消化道进入小肠和结肠，并在其中繁殖，对抗病原菌，从而起到保护宿主的作用；微生态制剂还可以通过分泌黏蛋白、增强定植抗力、分泌细菌素等增强黏膜的免疫耐受，从而抵抗潜在病原菌，达到恢复肠道微生物稳态的作用。较多研究报道显示微生态制剂能够有效缓解IBS症状，作者上文中肠道微生态与IBS的相关论述也为此提供理论支持。

微生态制剂的作用存在菌株特异性，不同亚型的IBS需要不同的微生态制剂治疗。以下是微生态制剂与IBS相关临床研究的结果［25-28］：婴儿双歧杆菌35624可缓解总体症状和腹痛；短双歧杆菌可缓解腹痛和腹胀；长双歧杆菌可缓解腹痛和胃肠胀气；嗜酸乳杆菌可缓解总体症状、腹痛和胃肠胀气；婴儿双歧杆菌可缓解腹胀；植物乳杆菌可缓解腹胀和胃肠胀气；干酪乳杆菌可缓解腹胀和胃肠胀气；保加利亚乳杆菌可缓解胃肠胀气；唾液链球菌嗜热亚种可缓解胃肠胀气；屎肠球菌可缓解总体症状；鼠李糖乳杆菌GG株、罗伊乳杆菌ATCC55730株、唾液乳杆菌UCC4331株结果均阴性；乳酸双歧杆菌DN-173-010可缓解腹痛、腹胀和腹部不适；两岐双岐杆菌MIMBb75和大肠杆菌属Nissle 1917（EcN）可缓解总体症状。

3.2 其他 其他关于调整肠道微生态的疗法还有抗菌药物的治疗与粪便菌群移植。目前认为小肠细菌过度生长是肠道微生态紊乱的因素之一，且实验研究表明［29］，利福昔明可显著改善IBS症状，是治疗IBS 有效且安全的抗菌药物。粪便菌群移植是将供者的粪便菌群移入患者肠道内，促进有益菌生长，抑制、杀灭致病菌，从而重建肠道微生态系统，达到治疗目的。

4 小结

IBS是临床常见的慢性功能性胃肠疾病，较大程度地影响人们的生活质量，但其具体发病机制复杂多样，尚未完全明确，治疗成为难点。近年来，肠道微生态成为研究热点，大量研究发现IBS患者存在肠道微生态紊乱、菌群失调，这为临床上应用微生态制剂或抗菌药物的治疗方法提供一定的依据。尽管有众多文献对微生态制剂治疗IBS的疗效提供支持，但目前依旧缺乏大规模、多中心、前瞻性的研究。比如不同亚型的IBS分别使用何种微生态制剂，以及微生态试剂的长期治疗效果与安全性等问题仍待解决。