脑小血管病与颅内大动脉病变关系的研究进展

杨营营，王拥军，王伊龙

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是颅内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉受累所导致的一系列临床、影像和病理综合征，能解释20%的卒中和45%的痴呆[1-2]，其主要的影像学特征包括脑白质高信号、腔隙、扩大的血管周围间隙、微出血、新发的皮质下小梗死和脑萎缩[3]。颅内大、小血管共同构成脑的血管树，虽然大、小血管在解剖结构与生理功能上存在差异，但结构上具有连续性，二者暴露于相同的血管危险因素，并共同受血流动力学的影响。影像学检查提示CSVD常与颅内大动脉病变共存，包括颅内大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis，LAA）、颅内动脉延长扩张（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）和颅内动脉僵硬度增加。本文阐述CSVD与颅内大动脉病变关系的研究进展，旨在为揭示CSVD的发病机制和个体化干预脑血管疾病提供更多的参考。

1 脑小血管病与颅内大动脉粥样硬化

LAA是颅内大血管最常见的病变，也是缺血性卒中最主要的病因。来自支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄预防卒中复发（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）研究的事后分析表明，CSVD在颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）患者中很常见，二者共存的发生率是49．5%[4]。对Lothian出生队列的数据归纳发现，血管性危险因素能解释70%的LAA，但仅能解释1．4%～2%的脑白质高信号[5]，这提示脑白质高信号的病因倾向于非血管、非动脉粥样硬化性机制，干预血管性危险因素对于预防脑白质高信号的发生可能是有限的[6]。因此，除血管性危险因素外，还应关注非传统性危险因素对CSVD的影响，如炎性标志物、肾功能及血浆Hcy等[7-9]。

很多研究关注LAA与CSVD不同影像学特征之间的关联。在中国顺义社区队列人群中，ICAS（头颅MRA示至少1条颅内动脉任何程度的狭窄）与腔隙、脑白质高信号体积增加和脑萎缩相关[10]。一项对3159例健康人的体检研究也发现，ICAS（头颅MRA示颅内动脉50%以上的狭窄或闭塞）与脑白质高信号体积增加独立相关[11]。Tae Hyung Kim等[12]采用高分辨磁共振成像技术（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的研究提示非狭窄性LAA是脑白质高信号的独立危险因素，这提示借助HR-MRI显示颅内动脉管壁和动脉粥样硬化斑块特征（斑块负荷、斑块成分及动脉重塑等）的优势将有助于精确评估LAA与CSVD的关系[13-14]。此外，一项纳入7160例患者的荟萃分析表明，50%以上的颅内外动脉狭窄与微出血发生显著相关（OR1．95，95%CI1．13～3．36，I2=56．1%）[15]。

CSV D可能对大动脉粥样硬化性卒中的临床结局产生一定的影响。牛津血管研究（Oxford Vascular Study）和香港中文大学的2个大型队列纳入了2002例缺血性卒中或TIA患者，结果发现较高的总体CSVD负荷与卒中复发（HR1．32，95%CI1．16～1．51，P＜0．0001）和脑出血（HR1．54，95%CI1．11～2．13，P=0．009）风险有关，而且总体CSVD负荷对大动脉粥样硬化性缺血性卒中的复发也有预测价值[16]。然而，SAMMPRIS研究事后分析纳入了313例有基线头颅MRI的症状性ICAS患者，分析显示，基线MRI存在CSVD并不与卒中风险增加独立相关[4]。上述研究结果的不一致可能与所选择的研究人群及CSVD定义存在差异有关。

近年来，研究者开始关注CSVD的严重程度对急性缺血性卒中患者再灌注治疗后结局的影响。一项荟萃分析发现，存在脑白质高信号与急性缺血性卒中溶栓（静脉或动脉）后较差的功能结局及症状性脑出血的风险增加正相关[17]。Zhong-Song Shi等[18]总结了105例急性前循环闭塞行机械取栓的患者资料发现，中-重度深部脑白质高信号会增加机械取栓后的出血转化风险。另外，还有多项研究表明脑白质疏松的严重程度与缺血性卒中血管内治疗后90 d功能结局独立相关[19-21]。此外，对于静脉溶栓或机械取栓实现血管开通的缺血性卒中患者，微出血会增加症状性颅内出血的风险，并能独立预测3个月后的不良结局[22]。

关于CSVD对缺血性卒中患者结局的影响，有的研究得出了不同的结果和结论，如一项采用新型支架取栓装置进行血管内治疗的研究发现，脑白质高信号并不会影响患者术后的出血转化风险和功能结局[23]。

2 脑小血管病与颅内动脉延长扩张

IADE反映动脉的形态学变化。与LAA病理表现为动脉内膜脂质浸润不同，IADE主要表现为动脉中膜弹性组织的减少[24]。IADE在社区人群中的发生率为0．08%～6．5%，在卒中患者中为3%～17%，发生率因IADE的诊断标准和研究人群不同而有一定差异[25]。

法国的一项研究纳入510例缺血性卒中患者，分析IADE与CSVD不同影像学特征的相关性，结果发现IADE与多发腔隙性脑梗死、脑白质高信号及扩大的血管周围间隙显著相关[26]。中国顺义社区队列研究也发现，基底动脉延长扩张与基底节区扩大的血管周围间隙、腔隙和微出血相关[10]。青年Fabry病患者卒中研究1（Stroke in Young Fabry Patients，SIFAP 1）的结果表明，微出血、重度脑白质高信号和小动脉闭塞性卒中更常见于伴IADE的青年缺血性卒中或TIA患者[27]。J．M．Park等[28]对182例缺血性卒中或TIA患者的回顾性总结发现，椎-基底动脉延长扩张与后循环供血区域的微出血独立相关。381例卒中患者的尸检病理证据证实，与不伴IADE的卒中患者相比，CSVD在伴IADE的卒中患者中更常见（45%vs18%），而且IADE与CSVD的相关性独立于年龄、高血压和糖尿病[29]。

上述研究提示，IADE与CSVD可能有共同的病理过程。有研究者认为，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的活性异常可能是联系二者的机制[30-32]。在小血管水平，MMP活性的异常上调会通过降解基膜蛋白引起细胞毒性和中枢神经系统炎症，从而导致血脑屏障破坏和慢性脱髓鞘，进而出现影像学上CSVD表现[32-33]。同时，在大血管水平，MMP活性异常引起血管壁结构破坏，进而导致大血管的扩张和延长[31]。

3 脑小血管病与颅内动脉僵硬度增加

动脉僵硬度增加反映动脉弹性功能的下降。颈-股脉搏波传导速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV）和肱-踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）反映主动脉弹性功能；超声测量的颈动脉局部弹性指标，如颈动脉扩张度、扩张系数、弹性模具和环周向应力反映颈动脉弹性功能[34]。基于人群的鹿特丹筛查研究对1460例同时完成cfPWV和头颅MRI检查的老年人进行分析，发现cfPWV增加与更大的脑白质高信号体积正相关[35]。Iolanda Riba-Llena等[36]总结782例无卒中和痴呆病史的高血压患者资料发现，cfPWV与总体CSVD负荷和基底节区扩大的血管周围间隙正相关。既往类似研究已证实动脉僵硬度增加与CSVD的相关性[37-39]。

相比于反映主动脉和颈动脉弹性的指标，TCD和相位对比MRI（phase-contrast MRI，PCMRI）能直接反映颅内动脉弹性。Vincent Mok等[40]纳入205例社区老年人探究脑白质高信号与TCD测量的大脑中动脉搏动指数的关系，结果发现大脑中动脉搏动指数增加与严重的脑白质高信号正相关。来自694例社区人群的分析表明，在校正年龄后，颈内动脉搏动指数增加与脑白质高信号相关[41]。一项纳入27个横断面研究的荟萃分析显示颅内大动脉搏动指数增加与CSVD正相关[42]。上述研究提示颅内动脉僵硬度增加可能在CSVD的病理生理机制中发挥重要作用。研究者认为颅内动脉僵硬度增加使长期暴露于高搏动能量的小血管发生损害；同时，颅内动脉搏动是血管周围间隙进行脑脊液和组织液交换的重要驱动力，动脉搏动性改变可造成类淋巴系统功能障碍和代谢废物累积，进而加重CSVD改变[43-44]。

探讨CSVD与颅内大动脉病变的相关性对于认识其病理过程是必要的，也将有助于精准干预脑血管疾病。在大、小血管病的相关性方面，未来可着重以下研究方向：首先，既往研究多采用基于管腔的传统血管成像评估LAA的程度，而且主要关注ICAS，然而，这可能因动脉粥样硬化性斑块相关的颅内动脉扩张性重塑而低估动脉粥样硬化性斑块负荷。未来有必要开展更多基于HR-MRI技术探讨LAA与CSVD关联的研究。其次，CSVD的异质性明显，不同的CSVD影像学特征与颅内大动脉病变的相关性不同，未来应该开展更多探讨单个CSVD影像学特征与颅内大动脉病变关联的研究。此外，目前探讨CSVD与颅内大动脉病变关联的研究多为横断面设计，未来需要更多纵向的前瞻性研究来探究二者的因果关联。