乳腺癌新辅助治疗后的外科处理

陈祥锦，朱有志

（福建医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科，福建 350005）

20世纪70年代，Rubens等[1]开启了乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant therapy,NAT）的尝试，即在乳腺癌手术前开始化疗，旨在使肿瘤降期，使不可手术的肿瘤变成可手术的。随后，NAT扩展到可手术乳腺癌，提高保乳手术的比例。从NAT可获得药物体内敏感性信息，指导后续治疗。NAT后获得病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）的病人，具有更优的无病生存率（disease free survival,DFS）和总生存率（overall survival,OS）。对于NAT后未达到pCR的病人，CREATE-X[2]和KATHERINE[3]临床试验发现，可通过后续强化卡培他滨或T-DM1治疗来改善预后。鉴于乳腺癌NAT治疗的不断进展和适应人群的改变，如何更好规范NAT后的外科手术治疗，显得极其重要。

NAT病人手术时机选择

对于初始为可手术的乳腺癌，NAT后的手术时机应根据治疗反应、不良反应以及分子分型综合进行决策。

NSABP B-18[4]和B-27[5]临床试验均发现，对于早期可手术的乳腺癌，使用相同化疗方案，NAT还是辅助化疗并不影响预后。这提示对于早期乳腺癌病人，在NAT的基础上，延迟手术时间并不影响预后。故对NAT有效的早期乳腺癌病人，推荐在完成全部NAT疗程后进行手术。CTNeoBC（乳腺癌新辅助治疗协作试验）荟萃分析表明，NAT后pCR改善生存，有预测意义，定义为ypT0/isypN0[6]。乳腺癌NAT可筛选化疗敏感的人群；但对于化疗不敏感的人群，特别是疾病进展的病人，可能丧失手术时机。故NAT期间，需密切观察反应情况，对于反应差的病人，尽早更换为有效新辅助治疗方案或手术。

GeparTrio研究[7]提示，对于2疗程TAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）治疗无反应的病人，继续TAC治疗或更换为NX（长春瑞滨+卡培他滨）治疗，两组具有相似的超声检查肿瘤缩小比例（50.5%和51.2%）。故对于化疗药物不敏感的病人，可尝试改用另一种辅助化疗方案，但效果有限。实验研究提示，对于效果欠佳的病人，NAT可能增加肿瘤转移的风险。Keklikoglou等[8]的研究发现，紫杉和蒽环类药物诱发肿瘤衍生的细胞外囊泡分泌，增强其转移能力，促进癌细胞远处播散和生长。Karagiannis等[9]通过对PyMT小鼠模型和病人来源的异种移植物的固定组织和活体内成像，发现化疗可增加肿瘤转移微环境位点和MENA亚型表达的密度和活性，并促进远处转移。其在体内得到验证，提示化疗可增加肿瘤远处转移的风险，但需更多临床研究进一步证实。笔者认为，NAT治疗期间，每个疗程都需进行1次体检，且每2个疗程行超声检查，及时监测治疗反应。对于可手术乳腺癌疾病稳定或进展的病人，根据不同分子分型进行以下处理。Luminal型对化疗敏感性低，推荐尽早手术治疗。三阴型乳腺癌部分病人化疗初始耐药，也推荐尽早手术治疗。HER2阳性病人，如初始NAT未包含靶向HER2药物，则推荐后续更改为化疗联合抗HER2靶向治疗；如初始已使用包含抗HER2的NAT方案，则推荐直接进行手术治疗。

NAT后保乳治疗

早期乳腺癌NAT可增加保乳的比例，但对于初始需行乳房切除而NAT后接受保乳的病人，存在较高的局部复发率[10]。如何在NAT后，选择合适的病人接受保乳手术，降低复发率，这是外科医师经常思考的问题。

临床上的保乳决策常面临两类人群。一类是NAT前即可保乳的病人；另一类是有保乳意愿，但因肿瘤过大暂时无法行保乳的病人。对于初始即可保乳的病人，是否优选NAT治疗？NSABP B-18发现，临床肿瘤最大径＜3.0 cm的病人，NAT组同侧乳房内复发率为11.6%，高于辅助治疗组的6.6%；但≥3.0 cm的病人，NAT与辅助治疗组同侧乳房内复发率分别为8.3%和10.1%。虽然P值均未达到统计学意义，但至少说明，NAT在局部控制率上并不具有优势，对于初始即可保乳的病人推荐尽早行手术治疗。初始因肿瘤过大而不能保乳的病人，则可推荐NAT治疗，多学科团队配合，在NAT后进行综合评估，决定其是否适合保乳治疗，尽可能降低局部复发率。

NAT治疗后乳腺肿瘤退缩有两种模式，一是向心性退缩，另一种是筛状退缩[11]。目前NAT治疗前、后的评估方法包括超声、乳腺X线摄影及乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等影像学检查。超声检查较便捷，但准确性不如MRI检查，而乳腺X线摄影检查较少应用于疗效监测。Straver等[12]研究发现，208例接受NAT乳腺癌病人中，MRI对残余病变的检出率为76%，阳性和阴性预测值分别为90%和44%。Marinovich等[13]对44项研究（共2 050例乳腺癌病人）的荟萃分析发现，MRI检查预测残留病灶和pCR的AUC（area under curve,ROC曲线下面积）值分别为0.88和0.83。故临床上，可基于NAT前后MRI的影像，综合评估肿瘤大小、退缩方式以及治疗反应，判别为向心性退缩或筛状退缩，从而为保乳手术提供帮助。

对于NAT后保乳手术的范围一直存在争议。按原有肿瘤范围切除，不能保证乳房的良好外观，亦失去NAT的价值。但按肿瘤退缩后的范围切除，可能会造成切缘不充分，增加局部复发概率。Mamounas等[14]对NSABP B18和B27研究病人进行联合分析发现，＜50岁、NAT前临床淋巴结阳性、NAT后病理淋巴结状态和治疗反应是NAT后保乳病人局部复发的独立预测因子。2018年，早期乳腺癌协作组（EBCTCG）的荟萃分析共4 756例乳腺癌保乳病人。中位随访9年发现，NAT组比辅助治疗组的局部复发率高（21.4%比15.9%，P=0.000 1）。故对于NAT后行保乳手术的病人，需精确的肿瘤定位、详细的病理评估和有效的放射治疗[10]，从而降低NAT后保乳病人的局部复发率。在如何准确定位上，除NAT前的皮肤标记和体格检查外，标记夹的应用则更直观、可靠。1999年，Dash等[15]首次报道组织标记夹在29例乳腺癌NAT病人病灶定位的价值。之后Oh等[16]进一步扩大例数，共入组373例NAT病人，其中145例在NAT前放置标记夹，5年无局部复发率为98.6%，高于未放置标记夹病人的91.7%。故笔者认为，有效的NAT可提高保乳的机会；在NAT后，需多学科协作，精准术前定位和术中切除，从而降低局部复发。

NAT病人腋窝前哨淋巴结活检的思考

NAT可使乳腺癌腋窝淋巴结降期，使部分淋巴结阳性病人NAT后，行前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，从而免除腋窝淋巴结清扫。对于SLNB的时机，是在NAT前还是NAT后，一直存在争议。荟萃分析显示，对于临床淋巴结阴性的病人，新辅助治疗后行SLNB，其检出率为95%左右，假阴性率＜10%，与未接受NAT的早期乳腺癌病人相似[17]。但对于临床淋巴结阳性病人，SENTINA临床研究显示，NAT后再行SLNB，前哨淋巴结检出率仅为80.1%，假阴性率为14.2%[18]。ACOSOG Z1071临床研究也证实，对于临床淋巴结转移的病人，NAT后行SLNB，其假阴性率为12.6%，高于早期乳腺癌既往报道的10%界定值[19]。之后ACOSOG Z1071进一步分析发现，当前哨淋巴结≥3枚或采用亚甲蓝和放射性核素双重示踪剂时，可进一步降低SLNB的假阴性率，分别为9.1%和10.8%。因此，对于临床淋巴结阴性的病人，可在NAT后行SLNB。对于临床淋巴结阳性的病人，经NAT后转化为cN0期，在缺乏有效的手段降低其假阴性率时，应首选腋窝淋巴结清扫术。

综上所述，乳腺癌NAT后外科治疗存在较多争议。如何合理和规范外科治疗需进一步探讨，包括NAT后何时手术，如何降低NAT后保乳病人的局部复发率和SLNB的假阴性率。对于接受NAT的病人，需在多学科团队配合下，在NAT过程中进行精准病灶定位、合理方案的选择以及NAT后合适的外科治疗，从而改善预后。