心-心交感神经反射与室性心律失常∗

周明敏 刘育

心-心交感神经反射(cardio-cardiac sympathetic reflexes,CCSR)是调节心血管活动的重要反射之一。Malliani等[1]通过分离并记录T3的传入神经纤维活性发现冠状动脉短暂闭塞可以引起大部分传入神经纤维活性明显增加并进一步引起心率和血压兴奋性改变,迷走神经切断不影响上述改变,据此提出心-心交感神经反射这一概念。心脏受机械或化学刺激后主要激活心交感传入神经纤维,并将信息传递到大脑心血管中枢,进而兴奋交感传出神经纤维,引起交感神经活动增强,触发兴奋性的心脏反射,以及心脏内在和外在交感神经重构[2－4]。大量基础和临床研究显示,交感神经系统过度激活是引发室性心律失常(ventricular arrhythmias,VAs)和心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的重要机制,而抑制交感神经系统的激活可以减少VAs和SCD的发生[5]。笔者就CCSR与VAs的关系进行综述。

1 CCSR的解剖环路

心脏同时具有交感和迷走传入神经纤维末梢分布,其中交感传入神经末梢主要存在于心外膜。作为CCSR的感受器,交感传入神经纤维可以感知心室扩张的机械性刺激或者各种内外源性的化学物质(如乳酸、腺苷、缓激肽、内皮素、血栓素A2、5-羟色胺、组胺、活性氧等)的刺激,并通过细的有髓鞘Aδ类神经纤维及无髓鞘C类神经纤维传入[6]。心交感传入神经的传入信号通过脊髓背根到达脊髓后角,随脊髓上行投射到孤束核中继进而投射到室旁核,通过室旁核发出下行传出纤维到延髓头端腹外侧区,进而通过支配脊髓中间外侧柱来控制交感传出神经活动。此外,这条脑干神经通路也受到皮层、皮层下、脑干等各级中枢的调控,其中岛叶皮质、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、臂旁核,孤束核,延髓腹外侧区构成所谓的“中枢自主网络”,共同调控自主神经系统以维持机体神经平衡[7]。解剖学上,心脏交感神经节前神经元位于脊髓第1～5胸段的中间外侧柱,发出节前交感神经纤维穿过白交通支进入交感神经干,在节后神经元(星状神经节和颈交感神经节)内换元后,发出节后神经纤维与心副交感神经纤维组成心脏神经丛,支配心脏[8]。

2 CCSR传入通路与VAs

Cheng等[9]研究显示,缺失酸敏感离子通道3型(ASIC3)基因的小鼠,其心率变异性分析中的低频成分(主要反映交感活性)和心肌缺血应激导致的血压增幅明显低于正常小鼠。当给予高剂量的异丙肾上腺素试图诱发VAs时,ASIC3-/-小鼠显示出更低的窦性心率和室性心动过速(简称室速)频率。Wang等[10]研究发现,心外膜应用树胶脂毒素(resiniferatoxin,RTX)选择性快速降解含瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV-1)的心交感传入神经末梢从而中断CCSR,可以降低慢性心力衰竭SD大鼠左侧星状神经节下游的交感传出神经活性并降低尿液中去甲肾上腺素水平。

心脏传入纤维神经元胞体主要位于T1～T5脊髓节段的胸脊神经节内,脊神经背根是心交感传入纤维信息输入的必经之路。Lujan等[11]研究显示,切除双侧T1～T5背根神经节阻滞脊髓传入神经,明显增加清醒SD大鼠冠状动脉左主干短暂闭塞所致的心脏急性缺血后持续性室速出现的时间阈值[(7.0±0.7)min vs(4.3±0.3)min,P＜0.05]和降低代谢需求(表现为更低的心率-收缩压乘积)。Howard-Quijano等[12]研究中利用56-电极尼龙网动态监测猪急性心肌缺血后的心脏激动恢复间期(activation recovery interval,ARI)和复极化离散度等心脏电生理指标,发现脊髓神经刺激(spinal cord stimulation,SCS)(T1～T4节段)可以改善缺血心肌ARI的减少和心脏复极化离散度的增加,并减少心肌缺血后VAs的发生(室性早搏总数:17 vs 105;室速总数:1 vs 25),但在正常心脏中没有观察到相应电生理指标改变,提示SCS是通过减少局部心肌急性缺血后的传入信号,进而抑制CCSR中传出通路的激活,继而起到改善心脏电生理和减少急性心肌缺血后VAs的作用。Wang等[13]研究中将犬分为假手术组和SCS组,其中SCS组于SCS刺激1 h后建立急性心肌梗死模型,发现SCS可以通过减少左侧星状神经节活性[频次:(62±22)次/分vs(99±34)次/分];振幅:[(0.18±0.05)m V vs(0.41±0.12)m V]与功能[50V:(38.6%±11.0%)vs(54.8%±17.3%)]和循环血液中儿茶酚胺水平,稳定心室电生理,进而减少急性心肌缺血后1 h VAs的发生[室速:(2.45±0.34)次/小时vs(4.37±2.31)次/小时;心室颤动:6.67%vs 46.67%)]。这些研究结果提示阻断始动的交感传入神经通路可抑制心脏交感神经系统的过度激活,发挥抗心律失常的作用。

3 CCSR传出通路与VAs

对于CCSR传出通路的干预除了传统的β受体阻滞剂外,还可通过可逆性或者永久性阻断交感传出通路的各个环节,抑制CCSR激活的终末共同通路,减少VAs和SCD的发生。

Bourke等[14]报道8例接受胸段硬膜外麻醉(thoracic epidural anesthesia,TEA)的难治性VAs患者,在TEA前后连续监测心电图发现其中6例患者VAs发生明显减少(≥80%),提示TEA可以通过阻滞双侧星状神经节近端,稳定心脏电生理,从而发挥抗VAs的效果。

星状神经节是交感神经系统调节心脏功能的重要通路,主要由颈下神经节和第1胸神经节融合形成。Ajijola等[15]将心肌病合并难治性VAs而接受左侧心脏去交感神经术(cardiac sympathetic denervation,CSD)患者的星状神经节与来自对照受试者的星状神经节进行对比,发现前者的星状神经节中存在着明显的氧化应激(脂褐素沉积神经元百分比:26.3%±6.3%vs 16±7.6%),炎性细胞浸润(炎性细胞浸润百分比＞60%),神经化学重构[中等程度显色的酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元增多:50%±10.1%vs 26.6%±5.6%;高度显色的TH阳性神经元减少:43.4%±11.1%vs 70.9%±5.2%]和卫星胶质细胞的激活(表现为胶质细胞原纤维酸性蛋白阳性神经元增加),提示星状神经节重构与VAs的发生密切相关。临床应用上,Vaseghi等[16]在近期的研究中报道了121例因难治性室速或室速风暴(定义为24 h内发生3次以上的室速)而接受胸腔镜下左侧或双侧CSD的结构性心脏病(定义为左室射血分数＜0.55)患者,随访(1.5±1.4)年,其埋藏式心脏转复除颤器(ICD)放电频次较术前1年明显改善[(2.0±4.3)次/年vs(18±30)次/年],其中双侧CSD比左侧CSD似乎预后更好,可能与单侧CSD后对侧神经节发生神经重构相关[17]。

Marshall韧带(ligament of marshall,LOM)靠近左上肺静脉的远端主要分布着交感神经,参与构成CCSR的传出部分。高频刺激LOM远端可以诱发VAs,而通过射频消融或无水乙醇消融LOM远端,可以阻断CCSR传出部分的激活,进而减少VAs发生[18]。

心肌梗死后同时存在局部交感去神经支配、交感神经过度支配和交感神经芽生等异质性改变。Fallavollita等[19]的研究中,利用正电子发射计算机断层扫描11C标记左旋间羟基麻黄素显像评估缺血性心脏病患者心肌组织中交感神经去支配的情况,其中发生SCD的患者存在明显交感神经去支配(左室显像范围:26%±11%vs 33%±10%),提示心脏的交感神经去支配可作为VAs和SCD发生的预测因素。Gardner等[20]研究发现,小鼠急性心肌缺血或缺血再灌注后,位于心肌瘢痕区的硫酸软骨素蛋白通过结合神经元型蛋白酪氨酸磷酸酶受体σ(neuronal protein tyrosine phosphatase receptorσ,PTPσ)抑制TH阳性交感神经纤维对于瘢痕区的再支配,造成瘢痕区的去神经支配,增加CCSR传出神经末梢对心肌支配的异质性,增加异丙肾上腺素诱发的心律失常发生。西格玛内肽(intracellular sigma peptide,ISP)可以通过竞争性结合PTPσ进而恢复TH阳性交感神经纤维对于梗死区心肌的正常支配,减少心肌交感神经分布的异质性,降低VAs和SCD发生的易感性。

4 CCSR中枢部分与VAs

CCSR是一个闭环的反馈控制系统,其中枢部分接受来自心脏的传入信号,不仅引起疼痛和情绪的变化,还通过对双侧岛叶皮层、扣带回、杏仁核和下丘脑等神经核团进行多层次信号整合,进而对自主神经传出部分和心脏产生影响。

临床上,缺血性脑卒中发病后3个月内,4%的患者死于心血管事件,19%的患者经历过严重的心血管事件,包括急性心肌梗死,室速,心室颤动,中到重度的心力衰竭[21]。蛛网膜下腔出血后,心肌中交感神经末梢儿茶酚胺的释放增加,心肌间质中高浓度的儿茶酚胺可导致肌细胞钙超载和坏死、心脏收缩功能障碍和交感神经末梢本身的损伤,进而增加恶性心律失常的风险[22]。研究显示,中枢神经系统尤其是岛叶皮质的损害,可能破坏自主神经间的平衡,增加血液中儿茶酚胺水平而引起“交感风暴”,导致心肌损害和心肌顿抑,增加VAs及SCD的发生率[23]。由于中枢神经系统对于心脏不同部位的神经支配存在差异,单侧皮层或脑干的刺激可能增加心脏有效不应期和复极化的离散度,进而增加折返性VAs发生的可能性[24]。

除了脑器质性病变外,精神心理因素似乎也对VAs的发生有着很大的影响。Critchley等[25]通过正电子发射计算机断层显像发现应激可以诱导中脑单侧血流变化,导致心脏复极化不均一性显著增加(表现为总QRS/T夹角余弦的降低和T波残余的增加),提示心律失常事件的易感性增加。Steinberg等[26]研究显示,大规模群体应激事件后1个月内,植入ICD的患者快速性VAs的发生风险增加2.3倍,提示这种亚急性应激状态可以增加VAs的发生。冠心病患者当其精神压力增加时,增加心脏T波电交替[(24.7±1.7)μV vs(15.8±0.8)μV,P＜0.05],提示发生VAs和SCD的风险增加[27]。Khawaja等[28]研究发现抑郁症患者脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素浓度和血浆儿茶酚胺浓度升高,提示交感肾上腺系统亢进。Agelink等[29]对抑郁症患者进行了心率变异性分析,发现抑郁症患者心率变异性中低频成分/高频成分较正常对照组增加[(3.86±3.22)vs(2.33±2.07),P＜0.05]。抑郁症患者更易发生心律失常,其机制可能与交感神经系统的激活、炎症因子的分泌增加、ω-3脂肪酸的缺乏相关[30]。

神经科学研究领域可以通过光遗传学技术和基因转移技术等手段来调控中枢特定神经核团的活动,Machhada等[31]通过颅内注射以慢病毒为载体并由迷走神经运动背核(dorsal vagal motor nucleus,DVMN)特异性表达的转录因子Phox2激活的方式使得果蝇Allatostatin受体基因特异性表达于DVMN中,显微输注Allatostatin至小脑延髓池中可以使得表达果蝇Allatostatin受体的DVMN的神经活性受到特异、快速并可逆的抑制(DVMN神经活性:1.2±0.1 Hz vs 2.3±0.2 Hz),进而调节其针对心脏的自主神经输出活性,可对心脏的电生理和VAs的发生进行干预。

5 展望

CCSR作为调节心血管功能的重要反射,从多个层次将中枢与心脏有机结合。通过针对CCSR传入和传出等各个解剖层次的干预,可阻断CCSR的激活,减少VAs和SCD的发生,而反射中枢对于CCSR的影响和针对中枢的调控手段也不容忽视。CCSR作为完整的反射结构,将其作为一个整体来进行干预,不仅考虑短时间内的干预效果,同时也需要考虑长期干预后对CCSR和机体正常生理功能的影响,协调自下而上以及自上而下各个层次之间的相互协调,最终保持整个机体的稳态是十分有必要的,也是未来靶向微创干预自主神经系统的必然趋势。