维生素D对子痫前期的影响及作用机制的研究进展
2018-12-31邓娜范翠芳
邓娜,范翠芳
(武汉大学人民医院产科,湖北 武汉 430000)
子痫前期(Preeclampsia, PE)是一种在妊娠20周以后出现高血压,伴或不伴有蛋白尿的多系统临床表现综合征。其发病率因种族、地域、生活水平而异,世界平均发病率约为7.5%[1]。PE发病机制还未研究清楚,但是PE的临床表征常伴随胎盘的娩出而消失,胎盘是PE发病的中心环节。PE可导致多种严重母婴并发症,是母婴发病和死亡的主要原因之一[2]。目前,关于PE的发病机制有多种假说,均只能解释该疾病的某些方面,尚无一种假说能对PE所有的病理、临床表现加以解释,因此,一直是产科研究的热点。
两阶段假说较完整的解释了子痫前期的发生发展过程:分为临床前期和临床期。临床前期由于遗传或环境等因素导致胎盘浅着床。此期为PE的病理改变期,患者暂时还未出现任何临床表现。第二阶段:由于胎盘血流灌注量减少,胎盘缺血缺氧,导致大量的胎盘因子释放进入母体血液循环,引发全身的炎症反应、内皮损伤,进而出现子痫前期的多系统的临床症状[3]。PE的发生根源于妊娠早期,而PE的临床表现出现在孕20周以后;对PE发病机制研究的取材受伦理限制均只能在分娩时获取,而非PE形成的妊娠早期,因而限制了对PE早期病理改变的研究。PE的可能病因有:免疫炎症过度激活、滋养细胞侵袭能力不足、胎盘浅着床、血管内皮损伤、氧化应激等。此外,有研究显示血清维生素D(VitD)水平与PE的发生密切相关,且VitD参与PE发生机制可能涉及上述多个过程[4-5]。笔者对VitD与PE的相关研究进行归纳整理,探讨二者之间的相互关系及作用机制。
1 VitD及其生理功能
VitD是一种脂溶性维生素,以VitD2、VitD3两种生理形式存在。VitD3主要是由皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射下转化而来,此外也可从食物中获取。 VitD3无生物活性,要经过两次羟基化反应生成活化形式的1,25-(OH)2-VitD3。第一次羟基化反应在肝脏中进行,催化生成25-(OH)-VitD3,血清中25-(OH)-VitD3水平被认为是衡量循环系统中VitD3水平最稳定的指标。之后在肾脏进行第二次羟基化反应生成1,25-(OH)2-VitD3[6]。VitD参与体内多种生物过程:调节钙磷代谢、骨质矿化是其最经典的作用;此外VitD还参与免疫调控、细胞增殖、抑制肿瘤等非经典作用。
2 VitD对PE的影响
VitD缺乏症是一个影响各年龄组人体健康的问题,已在世界范围内流行。日晒不足导致体内VitD生物合成减少是VitD缺乏的最主要原因;此外,肤色、年龄、经纬度等也会影响VitD的生物合成;一些病理状态也会影响体内VitD吸收或生物合成。VitD缺乏导致骨密度下降,儿童易患佝偻病,成人易发展为骨质疏松症[7]。
妊娠期间,胎儿骨骼发育对钙需求量增加,母体体内发生一系列的代偿性生理改变。此期,VitD通过VitD受体依赖途径促进食物中钙离子的吸收并向胎盘转运。而1,25-(OH)2-VitD3则在胎盘生理功能上发挥重要作用:刺激子宫内膜发生蜕膜化、调节胎盘激素的产生。VitD缺乏与多种不良妊娠结局相关,包括PE、胎儿生长受限等[8]。关于VitD缺乏与PE之间关系的研究很多,但结论不尽相同。Bodnar等[9]进行的一个巢式病例对照研究表明:妊娠早期, PE孕妇血清25-(OH)-VitD3水平与正常对照组相比明显减少,推测孕妇VitD缺乏可能是PE发生的一个独立危险因素,妊娠早期补充VitD可能预防PE的发生。近期文献中,也有meta分析和观察性研究也证实VitD缺乏与PE的发生相关[10-11]。然而,也有不少研究结果与上述主流结果相背离。Van Weert等[12]的研究表明控制各种混杂因素后,初孕妇女PE的发生与体内VitD水平的相关性差异无统计学意义。 Yu等[13]的研究结果表明PE患者与正常对照组在孕早期血清VitD水平的差异无统计学意义。分析上述研究发现,不同研究对VitD缺乏判定的标准不尽相同,且纳入研究人群间有差异。
近期的研究结果可以对以上冲突加以解释。研究发现早发型或者重度PE的发生与孕妇体内VitD水平相关,而PE的整体发生率与VitD水平无显著相关性。Bodnar等[4]一个大样本的病例-队列研究表明在妊娠26周以前,孕妇体内VitD充足者重度PE发生的风险显著降低,控制孕妇体质指数、种族、运动量、鱼类摄入量等混杂因素后,结论仍然成立。Baca等[14]研究得出一致结论。这提示将PE按照病情严重程度、孕妇年龄、复发以及不同的标志物分成不同的亚组进行分析有助于我们对PE病因的研究。
3 VitD参与PE发生的分子机制
3.1参与胎盘形成并且影响胎盘功能VitD发挥生物学功能依赖于VitD受体(VDR)和1α-羟化酶的表达,而VDR和1α-羟化酶广泛存在于许多非经典组织中,提示VitD除外经典的内分泌效应外,还存在潜在的局部自分泌或旁分泌效应。二者在女性生殖系统中广泛表达,包括蜕膜、胎盘、卵巢颗粒细胞、输卵管上皮细胞等,提示VitD在女性生殖系统的生理过程、胎盘发育等过程中发挥重要作用。在胎盘中,1,25-(OH)2-VitD3可促进人胎盘催乳素的产生、调节滋养细胞与子宫蜕膜间钙离子的转运,参与妊娠维持。Kim等[15]研究表明VitD可通过激活Erk信号通路,促进滋养细胞发生上皮间质转化,增强滋养细胞侵袭能力。有利于滋养细胞完成对子宫螺旋动脉的血管重铸过程。在子宫内膜的基质细胞中,VitD可上调HOX10基因的表达,而HOX10在胚胎的植入过程中发挥重要作用[16]。此外,有动物实验证实敲除VDR 和1α-羟化酶基因的两种基因敲除鼠均发生不育现象[17]。Chan 等[18]一个体外实验表明:给予外源性1,25-(OH)2-VitD3补充的绒毛外滋养细胞系较对照组发生明显上皮间质转化,细胞侵袭能力增强。即VitD通过维生素受体依赖途径,参与调节胎盘形成和功能相关基因的表达。
3.2参与炎症免疫调节母体全身过度的炎症反应是PE病理特点之一,涉及各种细胞因子、趋化因子的复杂网络。VitD的合成和代谢在妊娠期间明显增加,提示VitD在妊娠维持中发挥重要作用。VitD一方面可以启动机体的免疫防御反应并增加机体对细菌的杀伤能力,另一方面也能调节机体免疫过程防止机体产生过度的炎症反应。VitD的这种特性对母体对胎儿产生适当的免疫应答,维持妊娠具有重要作用[19]。VitD参与各种炎症因子间动态平衡的调节[20]。Gysler等[21]研究证明1,25-(OH)2-VitD3可参与多种胎盘激素的调节并且抑制多种促炎因子的释放,如干拢素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等。作为一种免疫调节剂,VitD介导母体对胎盘产生适当的免疫应答,防止大量抗血管生成因子释放入血。VDR广泛存在于各种免疫细胞中,提示VitD在免疫系统的功能中起关键作用[22]。
3.3参与血压调控有研究表明VitD可能是通过调节肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性,参与PE的发生[23]。其具体分子机制是VitD通过VDR依赖途径抑制肾素、血管紧张素Ⅱ受体抗体的表达[24]。VitD缺乏可导致体内肾素表达量增加,血管紧张素Ⅱ、醛固酮含量异常增多。血管紧张素Ⅱ可引起血管收缩,血压升高。此外,醛固酮还可减少一氧化氮的释放,引起内皮功能障碍,参与PE的发生。动物实验提示,在VDR敲除的小鼠中,血压、肾素、血管紧张素Ⅱ均较野生型小鼠明显升高[25]。
3.4参与调节血清钙离子浓度Reslan和Khalil[26]强调VitD缺乏导致的钙离子吸收减少参与PE的发生。VitD是钙离子吸收的最主要的辅助因子,妊娠期发生一系列涉及钙代谢的生理过程,增加钙离子经尿排出体外,母体内钙离子向胎儿转运。这些生理机制均导致母体血清钙离子含量降低[27]。
目前,有大量研究表明低钙血症可能与PE的形成有关,妊娠期补钙可起到一定预防PE发生的作用。Udenze等[28-29]研究表明孕妇血清钙离子及甲状旁腺激素(PTH)与妊娠高血压疾病相关。伴随孕妇体内发生的一系列生理改变导致血清钙离子浓度降低,此时机体发生相应的代偿机制来维持血清钙离子的平衡,主要是通过增加甲状旁腺激素的活性以及含量。在早孕期间,由于PTH的活性增加,PTH含量可能会减少,然而,在妊娠中晚期,只有通过增加PTH含量来维持血钙浓度[27]。Hofmeyr等[30]研究表明低钙血症可导致PTH和肾素含量的增加,而增加的PTH又导致血管平滑肌细胞内钙离子浓度增加,血管平滑肌细胞内钙离子浓度增加会导致血管收缩并且增加血管抵抗性,导致血压升高。VitD缺乏的孕妇,则可能因为钙离子吸收减少,通过低钙血症的途径参与PE的发生。
4 讨论
综上所述,Bodnar 等[4]研究显示早发型或者重度PE的发生与孕妇体内VitD水平相关,而PE的整体发生率与VitD水平无显著相关性。将PE按照病情严重程度、孕妇年龄、复发以及不同的标志物分成不同的亚组进行分析有助于我们对PE病因的研究。VitD不足导致PE的机制涉及了胎盘形成及其功能、免疫炎症调节、血管内皮损伤、钙代谢等过程。VitD的活化形式1,25-(OH)2-VitD3可通过与细胞核内VDR结合调节细胞的转录活性,参与胎盘形成相关的基因、细胞因子等的表达量的调节,影响胎盘形成及胎盘的功能;VitD还可以促进血管生成过程、调节RAS系统;作为一种免疫调节剂,VitD可调控多种免疫细胞。这一系列级联反应进一步加重血管内皮的损伤,导致PE多系统临床症状的出现。而在孕中晚期VitD不足将大大减少从小肠、肾小管重吸收的钙离子,进一步降低血清钙离子水平。为了维持血清钙离子浓度,机体代偿性的增加PTH 的活性和含量,然而增加的PTH又导致细胞内钙离子浓度增加,血管平滑肌细胞内钙离子浓度增加会导致血管收缩和增加血管的抵抗性,因此导致血压升高,PE发生的风险增加。此外,在妊娠期补充适量VitD能有效降低PE的发生率,也提示VitD在PE发生中的重要作用,为预防PE提供依据。
然而,目前关于VitD与PE的研究多为回顾性研究,提示VitD不足与早发型或重度PE有关。但是,前述的研究大多是检测妊娠中晚期的VitD水平,而PE的发生源于妊娠早期,此时患者体内可能已发生PE相关的病理改变,因此不能排除VitD不足是PE发生病理改变后导致的不良结果。故VitD与PE间的相互作用仍需要进一步的研究加以证实。