饮酒相关遗传及基因研究进展

尹良爽 庞良俊 朱文礼

作者单位: 230021 合肥 安徽省监狱总医院精神科(尹良爽)230022 合肥 安徽省精神卫生防治中心一病区(庞良俊)241002 安徽省芜湖市第四人民医院精神科二病区(朱文礼)

酒依赖(alcohol dependence,AD)人数仅次于尼古丁依赖，是全球第二大成瘾物质，全球约4.9%的人群受其影响，每年饮酒导致每100 000人中约有257人丧失劳动能力[1]。中国研究[2]显示，2005年以后中国酒精消耗出现了递增的趋势，得益于医疗条件的改善，酒引起的伤残调整寿命年由1 719/100 000降至1 250/100 000，饮酒带来了严重的医疗负担。有研究[3]提示酒精会影响人体的糖、脂代谢、乳酸盐，从而影响包括中枢系统在内神经元的代谢功能，造成AD患者对外界信息加工能力下降。酒成瘾对患者身心健康的影响是全方位的。但是并不是所有饮酒者均会出现成瘾行为，饮酒成瘾可能与遗传及基因密切相关，故本文从国内外饮酒相关遗传及基因相关研究作以下综述。

1 AD患者遗传学相关研究

饮酒是一种较为常见的社交活动，但是仅一部分饮酒者会出现成瘾行为，部分学者试图从遗传学方面获得解释。相关研究[4]发现家族史中，饮酒史人数较多被试的犒赏中枢-杏仁核体积要明显小于家族史中饮酒人数较少的被试，提示遗传因素可能影响犒赏中枢，从而诱发饮酒成瘾。Barr等[5]对3 402例双胞胎队列研究，统计饮酒频率和酗酒频率，使用单变量双胞胎模型和双胞胎相关性分析显示，环境因素，尤其是教育因素与被试密切相关，良好的教育程度可以减少对酒的使用。以上饮酒者家族史及双胞胎队列研究提示AD具有明显的遗传倾向，这种遗传倾向可能与基因变异密切相关。

2 AD患者基因位点相关研究

谷氨酰胺受体、烟碱受体、酒精脱氢酶遗传特征可能与AD密切相关，越来越多的研究从基因与基因、基因与环境之间的交互作用对饮酒患者成瘾影响进行研究[6]。

2.1 AD患者脱氢酶基因研究方面 中国台湾地区研究者[7]对既往饮酒者、零星饮酒者及持续饮酒青少年乙醛脱氢酶基因分析发现，乙醛脱氢酶1b(rs1229984)与零星饮酒者关系密切，乙醛脱氢酶H2(rs671)与零星饮酒者和持续饮酒者关系均较密切，研究提示酒精相关代谢基因可能对保护饮酒者具有较为重要意义。Way等[8]通过对戒断症状和乙醇脱氢酶单核甘酸多态性相关性分析发现，酒精依赖综合征的危险与乙醇脱氢酶1B/1C rs1789891和乙醇脱氢酶1C的3个非同义单核苷酸多态性位点rs698，rs1693482和rs283413的基因变异有显着相关性；乙醇脱氢酶1C 3个位点变化并不是完全独立的；乙醇脱氢酶1B rs1229984基因位点变异与乙醇脱氢酶1B rs1789891和乙醇脱氢酶1C 3个基因位点变异密切相关，乙醇脱氢酶1B rs1229984变异具有预防酒精依赖综合征作用。与此同时乙醛脱氢酶2(rs671)和乙醇脱氢酶1B(rs1229984)基因的多态性的交互影响导致乙醛蓄积，增加了AD患者膀胱癌的发病率[9]。Zhang等[10]分析显示乙醇脱氢酶1C *1/*2基因多态性与AD患者成瘾密切相关。

2.2 5-HT基因相关研究 何云鹏等[11]采用飞行-时间质谱分析技术对103例男性AD患者及106例健康男性的5-HT3受体基因型与等位基因频率进行研究，发现AD组rs 11604247携带T的等位基因频率及rs3831455携带G的等位基因频率高于对照组，logstic回归分析显示AD组rs3831455的G等位基因及rs11604247 T等位基因与酒精依赖水平呈正相关。Cope 等[12]招募了218名年轻人进行持续性调查，其中1/3家庭父亲因为物质滥用被定罪，1/3父亲有物质滥用但是没有定罪，1/3家庭父母均无物质滥用史，通过饮酒问卷调查患者饮酒情况，发现5-HT的S等位基因与饮酒问卷得分高度相关，但是其研究同时发现，父母督促较宽松的家庭，饮酒问卷得分越高，饮酒消耗越大，而父母管理严格的家庭，饮酒问卷得分越高，与饮酒相关的问题出现的越少。

中国台湾的研究[13]选取了179名存在AD症状的汉族3口之家作为研究对象，最终入组262名AD患者和273名非饮酒的健康家人，研究与酒精代谢、5-HT、氨基丁酸关系密切的61个候选基因的282个单核苷酸多态性基因型，研究仅发现AD组在乙醇脱氢酶1B 的rs1229984基因位点，乙醛脱氢酶2 的rs671基因位点以及HTR1B的rs2000292基因位点上存在异常，logstic回归分析显示乙醇脱氢酶1B的rs1229984基因位点以及乙醛脱氢酶2的rs671基因位点与饮酒密切相关，研究提示与酒代谢通路尤其是乙醇脱氢酶1B和乙醛脱氢酶2是饮酒重要的遗传基因。

2.3 其他类型基因研究 付忠伍等[14]对248例AD患者和235例对照组的代谢型谷氨酸受体3基因上10个位点的单核苷酸多态性采用聚合酶链反应和连接酶检测反应的方法，研究显示AD组代谢型谷氨酸受体3中rs6465084位点的A等位基因和A/A基因型频率明显增高，AD组单体型TAATATT、CAGTATT、TCGTATF、CAATAGC、TAATATC频率与对照组差异具有统计学意义，其中AD组单体型TAATATT频率明显增高。

爱沙尼亚学者[15]对593名15岁儿童进行催产素 rs53576基因型测定，在18～25岁进行回访，记录其酒精滥用情况，发现男性催产素 rs53576基因多态性与酒精滥用密切相关，而类似情况在女性方面并不显著。Schumann等[16]使用meta分析，对超过10万名欧洲人的研究数据整理发现抗衰老基因β-克洛素rs11940694单核苷酸多态性与酒精消耗密切相关。Suchankova等[17]通过对1 756例家庭(581例单卵、380例异卵双胞胎，910例为兄弟姐妹和1 329例独生子女家庭)的4 161例被试，分别进行酒精使用障碍、吸烟及采用聚合酶链式反应对单核苷酸多态性测定，研究发现生长激素分泌受体基因rs2948694位点与饮酒及吸烟密切相关。但是并非所有试验均有阳性发现，Degenhardt等[18]对GATA结合蛋白4的19个杂合变异体样本对照研究中，并没有发现AD症状与GATA结合蛋白4的相关性。

2.4 酒对脑部神经功能的影响 AD患者在体内多种基因受体存在基因表达异常，基因在蛋白中的表达主要通过2种途径，一是通过先天免疫因子通过血液转运大脑神经细胞，二是高迁移率族蛋白B1直接在大脑表达，乙醇持续累积在高迁移率族蛋白B1和Tolllike受体基因导致AD患者脑功能的神经退行性改变[19]。在基因表达调控方面，徐亚辉等[20]研究显示调节甲基-D天冬氨酸受体2B亚表达水平可能改善AD患者记忆损伤程度；对于基因改变对AD患者脑部神经功能影响相关研究仍需进一步开展。

3 动物实验方面

通过动物造模，研究酒对哺乳类动物基因表达的影响，对于推测酒对人类基因表达影响具有重要意义。Cerverajuanes等[21]对饮酒超过12个月的恒河猴伏隔核进行富含胞嘧啶核苷磷酸鸟苷以及酸性亚硫酸盐测序，研究显示突触前膜甲基化水平与饮酒量密切相关，LRP5、GPR39和JAKMIP1基因对对伏隔核突触前膜基因甲基化有调节作用。Zhou等[22]使用聚合酶链反应研究酒精喂养的小鼠，在脑的海马部位中白细胞分化抗原14基因表达；研究发现小鼠白细胞分化抗原14基因表达与酒精消耗密切相关，白细胞分化抗原与免疫功能密切相关，白细胞分化抗原功能异常可能与饮酒造成多种疾病密切相关。Lidö等[23]从动物的基因治疗角度，研究药物通过作用甘氨酸转运体-1受体从而降低AD患者对饮酒渴求度，其研究显示甘氨酸转运体-1受体抑制剂Org25935，可以通过改变甘氨酸基因表达，有效降低小鼠饮酒量。

大量饮酒往往会引起AD患者肝脏严重损伤，从而降低AD患者生活质量[24]，因此对AD的研究具有重要意义。以上研究分别从遗传学、AD患者基因位点异常及动物基因几个方面进行综述，充分证实AD患者这种酗酒行为可能与基因异常密切相关，目前有关AD的研究越来越多趋向基因水平。这些遗传及基因技术手段的运用于AD患者,可以更有效的研究AD患者成瘾的遗传基因基础。以便以后能有效的从基因水平进行治疗，从而达到对AD患者高危人群及时干预。