术后认知功能障碍的研究进展

刘欢，顾小萍

(南京医科大学鼓楼临床医学院麻醉科，江苏 南京 210008)

术后认知功能障碍(POCD)是老年患者最常见的一种术后并发症，它是指思维过程的轻微障碍，主要表现为人格、社交能力及认知能力的改变。部分患者发生POCD后可以恢复认知功能，不过仍有少数患者会出现长期的认知功能改变，损害患者的记忆能力、认知能力、社交能力及注意力等，对患者的健康产生显著影响。

1 POCD的发病机制

目前POCD的发病机制尚不清楚，主流的学说包括炎症反应、中枢胆碱能系统功能降低、突触功能障碍、蛋白功能异常等。

1.1炎症反应炎症反应的增强，特别是中枢神经系统炎症反应的增强可以作为POCD发生率的预测因素。啮齿类动物术后海马炎性因子释放的增加以及小胶质细胞的激活与术后空间学习能力和记忆能力的损害有关，炎性因子拮抗剂能够改善小鼠POCD的发生[3]。此外，不论是单纯麻醉还是麻醉合并手术，均能引发体内的炎症反应，增加小鼠大脑内炎性因子和炎症细胞水平，特别是海马部位炎症反应水平的增高导致神经炎症，增加了POCD发生的风险[4]。Cibelli等[5]发现海马内由白细胞介素-1β(IL-1β)介导的炎症过程可能与POCD的发生有关，通过敲除IL-1β基因和拮抗IL-1β受体，使小鼠神经炎症和POCD的症状得以减轻。在异氟烷麻醉4 h后，老年小鼠海马IL-1β的表达水平增加，同时出现认知功能障碍[3]。除了IL-1β，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)也与POCD的发生相关。临床研究发现，接受异氟醚麻醉手术的老年患者POCD发生率显著高于丙泊酚组老年患者，异氟醚组老年患者血浆TNF-α水平也明显高于丙泊酚组[6]。同样，动物实验中也有类似结果:与非手术组相比，手术组的大鼠认知功能损害显著增加，大鼠术后海马TNF-α转录水平也升高。给予TNF-α受体抑制剂能够抑制核因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号的激活，改善慢性神经炎症所致的认知功能减退。IL-1β、TNF-α介导的信号通路在POCD发生中可能起到重要作用。

1.2蛋白功能异常β淀粉样蛋白(Aβ)不仅在阿尔茨海默病的发病机制中起到重要的作用，也在POCD的发病机制中扮演着重要角色。临床研究发现，POCD患者血清Aβ水平明显高于对照组患者[9]。此外，异氟烷麻醉的患者在术后24 h内脑脊液中Aβ40水平明显升高，地氟烷麻醉的患者在术后2 h内脑脊液中Aβ40水平也显著升高[10]。Tau蛋白能够维持微管的稳定性，过度磷酸化的Tau蛋白能降低自身与微管蛋白的结合能力，促使正常微管解聚，最终导致神经元变性。Tau蛋白的磷酸化介导长时程突触抑制，并快速引起长时程突触增强和记忆的损害[11]，甚至能够通过突触功能障碍和神经元缺失导致认知功能损害。因此，Tau蛋白磷酸化可能是异氟烷引起神经炎症的下游靶点[12]，通过抑制Tau蛋白磷酸化过程中的特异性信号通路，或许能够有效治疗POCD和其他相关的神经退行性疾病。

1.3中枢胆碱能系统功能降低中枢胆碱能系统在学习、情感记忆、注意力等认知功能调节中起关键作用[13]。研究表明，胆碱能系统的功能障碍与年龄以及神经退行性疾病引发的认知功能减退有关。吸入麻醉药异氟烷对胆碱能系统有重要影响：一方面其可以通过剂量依赖的方式直接作用于中枢胆碱能系统，导致海马内乙酰胆碱转移酶的表达降低，从而抑制乙酰胆碱的合成；另一方面异氟烷也可以增加脑内Aβ蛋白的沉积，产生神经毒性反应[14]。长期灌注Aβ蛋白的小鼠出现学习和记忆功能的损害，而Aβ蛋白除了具有神经毒性外，还可抑制多种胆碱能作用[15-16]。对于老年小鼠体内已有认知功能损害的，胆碱能神经元对Aβ蛋白抑制海马释放乙酰胆碱的作用更敏感[17]。

1.4突触功能降低谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，其能够与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)结合，将突触前电信号转变成突触后神经元内的钙离子信号，通过启动一系列生化级联反应，导致突触的可塑性变化。根据突触功能可塑性变化的性质不同，可分为长时程增强和长时程抑制。它们均能选择性地修饰行使功能的突触，增强或减弱突触间的连接，因此能贮存大量信息，被认为是学习和记忆的重要神经基础。学者们[18-19]的研究表明，长时程增强是海马学习和记忆形成的机制。此外，Selkoe[20]也认为认知功能的降低与突触的损失和功能障碍相关。研究表明，异氟烷能够通过增加γ氨基丁酸(GABA)能神经递质的传递，引起NMDAR和γ氨基丁酸受体(GABAR)改变，并在NMDAR上拮抗谷氨酸盐，从而直接抑制长时程增强，导致学习和记忆功能受损[21]。

1.5载脂蛋白E(ApoE)增加ApoE蛋白与胆固醇的代谢有关，能够介导中枢神经系统胆固醇的转运，中枢神经系统中胆固醇的功能障碍可能与神经退行性疾病相关[22]。ApoE蛋白存在3种亚型(E2、E3、E4)，其中ApoE4蛋白在目前的神经退行性疾病研究过程中受到的关注最高。Meta分析结果表明，ApoE4蛋白水平与术后1周POCD风险的增加相关[23]。一项前瞻性研究结果发现，携带ApoE ε4基因型是POCD的一项危险因素[24]。Cai等[25]研究静脉和吸入两种不同麻醉方法下老年患者体内ApoE4与POCD之间是否存在联系时，首次提出老年患者采用吸入麻醉时，ApoE4蛋白与POCD的发生密切相关。Bryson等[26]未发现ApoE4蛋白与POCD的相关性，但是他们提出ApoE4蛋白可能通过介导胆碱能神经传递地改变而促进POCD的发生。目前POCD和ApoE4蛋白之间的联系仍存在争议，需要我们进一步研究。

2 POCD发生的危险因素

POCD发生的相关危险因素较多，包括麻醉、手术、年龄、酗酒、睡眠质量、神经系统疾病等。

与麻醉、手术相关的多种因素都可能会影响POCD的发生，包括麻醉方式、麻醉深度、手术类型、术后疼痛等。麻醉方式对于POCD的影响目前没有定论。行体外冲击波碎石术的100例患者，椎管内麻醉和全身麻醉下术后第7天POCD的发生率差异无统计学意义[27]，表明POCD的发生可能与麻醉方式无关。不过，Mason等[28]的一项Meta分析表明，全身麻醉相比其他方式的麻醉可能会增加POCD的发生。术后疼痛也是POCD发生的危险因素[29]，而良好的术后镇痛可能会减少POCD的发生[30]。麻醉过深常伴随着麻醉药的过量使用，推荐术中监测麻醉深度，以降低POCD的发生率[31]，但是也有其他研究指出，麻醉深度与POCD的发生并无相关性[32]。手术应激会对机体产生重要影响。一般来说，创伤较大且更具侵入性的手术操作，如腹部、胸部和大血管手术的患者比门诊简单手术的患者存在更大的风险。在一个多中心的研究中，小手术后第7天POCD发生率为6.8%，然而大手术后POCD的发生率却达到了25.0%[33]。

老龄是POCD发生的决定性因素，年龄越大，POCD的发生率也越高。对非心脏手术老年患者的研究发现，60～69岁的患者术后第3个月POCD的发生率为7%，69岁以上患者术后第3个月POCD的发生率为14%[33]。老年患者往往存在较多的神经血管疾病危险因素、脑白质损伤以及较少的认知储备[34]，导致老年患者在手术、麻醉等应激后POCD的发生率增加。

酗酒也是POCD的危险因素之一。有酗酒史的老年患者对比其他患者更容易出现术后认知功能的减退。Hudetz等[35]研究发现，酗酒者与无酗酒者的心脏手术患者相比，术后认知功能出现显著的减退，表明酗酒能够增加POCD的发生率和易感性。睡眠对于许多疾病的恢复以及中枢神经系统和免疫系统正常功能的维持很重要，尤其是学习和记忆的巩固。如果出现睡眠剥夺，可导致认知损害[36]。通过褪黑素改善睡眠节律之后，小鼠认知功能得到改善[37]。

POCD的其他危险因素还包括脑血管意外史、术前已有轻微的认知功能损害、感染、二次手术、教育水平低等。

3 展望

综上所述，POCD的发生与炎症反应、蛋白功能异常、中枢胆碱能系统功能降低、突触功能障碍、ApoE增加相关。老龄是POCD发生的决定性因素，其他危险因素还包括手术的大小、睡眠质量、神经系统疾病、教育水平低等。一般来说，现有的麻醉方法比较安全，但是对于任何进行手术和麻醉的患者仍存在一定的风险，特别是老年患者。目前，我们对于POCD的确切发生机制尚未完全理解，因此更好地明确POCD的病因有助于研究POCD的预防策略，以便早期干预、降低发生率，提高患者的术后生活质量。