白细胞介素-17A与支气管哮喘的研究进展

齐丽

(天津市泰达医院急诊科，天津 300457)

支气管哮喘是以气道多种炎症细胞浸润、黏液分泌增多、气道重塑及气道高反应性为特征的呼吸道疾病。过去普遍认为它是由于Th1和Th2免疫应答失衡所致。然而这一理论目前仍不能够解释所有类型哮喘的发病机制。白细胞介素-17A(IL-17A)是近年来发现的一种由Th17等多种细胞产生的细胞因子。有研究表明IL-17A参与哮喘的发病过程，其与哮喘的关系引起关注。本文就二者的关系综述如下。

1 IL-17A的来源和结构及其受体

目前明确的IL-17家族成员有6个，为IL-17A～IL-17F，其中IL-17A被认为是IL-17家族的代表。IL-17A最早证明存在于啮齿动物的T淋巴细胞，1995年首先从CD4+T细胞文库中克隆获得。Th17细胞只是IL-17A的来源之一，但却为IL-17A的主要来源。体内多种细胞诸如胸腺细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞在一定环境下也可产生IL-17A。在细胞因子中，IL-17A具有独特的结构。人IL-17A是由155个氨基酸组成的同型二聚体，相对分子量为3 000，N端为19～23个残基组成的信号多肽，定位于染色体2q31,重组IL-17A以糖基化和非糖基化两种形式表达。IL-17细胞因子家族成员(IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E，IL-17F)在氨基酸水平享有20%～50%同源性。

IL-17受体(IL-17R)家族具有5种受体(IL-17RA～IL-17RE)。IL-17RA是由293个氨基酸胞外区、21个氨基酸跨膜区及525个氨基酸胞内区组成。有报道指出，IL-17RC与IL-17RA形成复合物，并且在IL-17信号途径中发挥十分重要的作用[1]。

2 IL-17A与哮喘的关系

在哮喘患者及动物模型的支气管肺泡灌洗液、肺组织、血液及痰液中能发现高浓度的IL-17A。最近研究表明IL-17A参与到重度哮喘过程，调节嗜中性炎症和类固醇抵抗[2]。

2.1IL-17A与哮喘气道炎症IL-17A与哮喘气道炎症有关。Seys等[3]研究表明在哮喘患者痰液中IL-17A mRNA水平表达增高。其它研究表明[4-5]，在哮喘患者血液中IL-17A水平增高，这可能是重度支气管哮喘的危险因素。Lu[6]研究表明IL-17A及IgE可能在支气管哮喘中起到重要作用。Chesné等[7]通过试验发现，在尘螨诱发的过敏性哮喘模型中，IL-17A可引起嗜中性炎症及平滑肌收缩。哮喘患者痰中IL-17A蛋白表达与中性粒细胞募集及气道高反应性呈正相关[8]。

哮喘患者，特别是急性加重期、夜间哮喘发作等情况下，气道中以中性粒细胞浸润为主，而且症状与中性粒细胞所导致的一系列炎性反应有关。在人类，IL-17A与IL-17R复合物结合，主要分化气道上皮细胞，提高核因子-κB(NF-κB)活性以及分泌中性粒细胞趋化因子，包括白细胞介素-8(IL-8)[9]。IL-17A同样增加气道上皮细胞、内皮细胞及成纤维细胞白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，导致中性粒细胞渗入增加[8]。IL-17A能够促使起到上皮细胞产生炎症介质前体，例如IL-6和IL-8，它能够募集中性粒细胞及细胞因子，增强Th17细胞活性[10]。Honda等[11]研究表明，IL-17A能够协同刺激肿瘤坏死因子β(TNF-β)诱导人类气道上皮细胞生成IL-8，对中性粒细胞产生趋化和活化，起到扩大气道炎症的潜在作用。

2.2IL-17A与哮喘气道重塑气道重塑归因于支气管结构的改变，构成哮喘病理生理的重要特征。这种病理学的进程包括不同类型细胞的改变，包括支气管上皮细胞、成纤维细胞及平滑肌细胞等。IL-17A通过促进气道上皮细胞和成纤维细胞分泌IL-6、IL-8等中性粒细胞趋化因子，发挥对中性粒细胞强大的募集作用。活化的中性粒细胞产生的弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白水解酶，能够降解弹性蛋白，促进气道腺体分泌，引起气道重塑。最近报道支持IL-17A在此进程中的功能性作用[12]。有研究表明IL-17A通过提高促纤维化细胞因子、血管形成因子及胶原的生成，促进哮喘气道纤维化[13]。IL-17A同样为导致杯状细胞过度分泌黏蛋白MUC5AC及MUC5B的潜在因素，为气道重塑的重要病理生理学特征。

并且，IL-17A同样能够通过上皮-间质转变诱导上皮细胞向间质形态学表型转变。在此进程中，支气管上皮细胞丧失细胞极性及细胞连接。这个过程高度依赖转录生长因子β(TGF-β)[14]。 TGF-β作为一种促纤维化生长因子，促进肌成纤维细胞增殖并产生大量细胞外介质，在哮喘气道重塑的形成中扮演重要角色。研究表明IL-17A协同白细胞介素-4(IL-4)、 TGF-β促进支气管上皮细胞增殖及间质特征形态学改变[15]。

气道平滑肌(ASM)数量增加是重度哮喘气道重塑的另一个因素。ASM数量的增加是由于ASM分泌、增殖、迁移以及收缩功能改变引起。在哮喘中不同的炎症介质能够调节这些功能。最近有报道[16]表明在哮喘中IL-17A改变ASM细胞的功能。与在上皮细胞中的发现相似，IL-17A对平滑肌细胞的刺激作用促进炎症细胞因子[IL-6，IL-1β及白细胞介素-11(IL-11)]及趋化因子(CCL-11及IL-8)生成，因此提高炎性反应及促进ASM增殖及迁移。

2.3IL-17A与哮喘气道高反应性在过敏性气道炎性反应中，近期数据表明IL-17A是分泌磷脂酶A2组X(sPLA2-X)活性重要的调节器[17]。sPLA2-X是占优势的sPLA2，在哮喘患者的气道上皮细胞及支气管肺泡灌洗液中表达。这种酶与气道高反应性具有高度相关性，并且其表达能增加其相关的疾病严重程度。在培养的原始气道上皮细胞，IL-17A直接刺激sPLA2-X基因表达，表明IL-17A能通过诱导上皮细胞sPLA2-X酶表达而引起气道高反应[17]。向接受卵白蛋白特异性Th2细胞的受体小鼠选择性转移卵白蛋白特异性的Th17细胞，能够提高肺脏中嗜酸性粒细胞募集及气道反应性[18]。这些结果表明IL-17A能够增加Th2介导的气道反应性及气道炎症。IL-17A在过敏性气道炎性反应中，病毒感染后，IL-17A同样能够增加气道反应性[19]。大多数哮喘急性加重是由病毒感染引起，然而这些感染引起的气道炎症及哮喘症状的机制尚不明确。在过敏性气道炎症过程中，呼吸道合胞病毒感染的小鼠，在组织匀浆中IL-17A蛋白表达增加[19]。

然而，其它报道指出IL-17A在过敏性气道炎症中具有抗炎性反应的作用。对重组基因的小鼠应用滴入法接受IL-17A，在卵白蛋白激发免疫反应过程中，能够降低气道反应性、嗜酸性粒细胞浸润至气道及趋化因子CCL-5，CCL-11和CCL-17的表达[20]。而且，在过敏性气道炎症过程中，IL-17A的中和作用能够降低气道反应性及减少嗜酸性粒细胞浸润气道[21]。有研究表明[22]在卵白蛋白诱导的过敏性气道炎症过程中，呼吸道合胞病毒感染的IL-17A剔除的小鼠，气道反应性增加，白细胞介素-13(IL-13)蛋白表达及支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞浸润增加。这些结果表明，IL-17A抑制肺脏中IL-13表达，降低病毒感染及过敏性气道炎症协同模型的气道反应性。

因此，IL-17A在哮喘气道高反应性所起到的作用，目前具有不同的观点，需要进一步进行研究。

3 抗IL-17A与哮喘治疗

部分重度哮喘患者对于目前哮喘治疗反应差，包括糖皮质激素。这些对激素治疗不敏感个体主要是Th2水平低的哮喘亚型，Th17细胞的存在可能负有责任。在人类，体外实验支持IL-17A在激素抵抗型重度哮喘中的作用，特别是IL-17A上调糖皮质激素受体β的表达，在外周单核细胞诱导类固醇抵抗[23]，这样可以部分解释以中性粒细胞浸润为特征的哮喘对激素治疗抵抗的原因。这表明IL-17RA或者IL-17RA信号可能是严重支气管哮喘患者合理的靶向治疗药物研究方向。抗IL-17RA的单抗药物brodalumab的二期临床试验最近完成，也称为AMG-827[24],哮喘质量控制分数无明显改变。然而，需要更多研究决定在中重度哮喘中靶向针对IL-17RA的有效性。

Th17细胞并不是固定的，区分于CD4+T细胞谱系,Th17表达的细胞因子能够在Th1或者Th2细胞中发现[25]。中和体外人类Th17分化细胞、IL-4或者IL-13，能够增加IL-17A蛋白表达[26]。靶向IL-4、IL-13或者IL-4Ra的治疗能够降低Th2介导的炎症及嗜酸性粒细胞浸润，然而增加Th17介导的炎症及中性粒细胞浸润到气道，这与严重的，对激素不敏感的哮喘类型有关。因此，在不同的哮喘患者个体，区分不同类型哮喘表型的气道炎症，对哮喘治疗至关重要。

4 总结

通过对IL-17A功能的不断阐明，我们发现IL-17A对哮喘气道炎症、气道重塑及气道反应性有着重要作用，其与重度哮喘关系更加密切。综上所述，IL-17A在哮喘的发病及进展中有着不可忽视的作用，以IL-17A为治疗靶点，可能成为哮喘特别是中性粒细胞参与的重度哮喘治疗新策略。