肝门部胆管癌的内镜诊治

牛森森，金树，周玉保，张道权，詹翔，郝睿

（安徽医科大学第二附属医院内镜中心，安徽合肥 230601）

胆管癌可发生在肝外胆管上、中、下各段，其中上段胆管癌的发生率最高，由于处于肝管汇合处，又称肝门部胆管癌（HCC），有报道称胆管细胞癌约占消化道肿瘤的3%，为临床上引起肝门部恶性梗阻的主要病因。HCC诊断困难，明确诊断时多已处于晚期，所以手术切除率低，5年生存率不足30%［1］，故大部分患者多采用姑息治疗。随着近些年内镜技术的进展，内镜在HCC的诊治中发挥着越来越重要的作用。

1 HCC的内镜诊断

1.1 经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）诊断随着近些年影像学无创性检查手段的进展，ERCP作为侵入性检查，有诱发急性胆管炎、胰腺炎、出血、消化道穿孔等风险，诊断性ERCP在临床上逐渐被磁共振胰胆管成像（MRCP）取代［2］，但 ERCP在诊断的同时还可行胆管细胞刷检，并可行活检钳乳头及胆管腔内活检，获取胆汁及组织学标本检验分析，这是MRCP无法比拟的，但是行内镜下逆行胆管造影（ERC）＋胆道活检或刷检，其诊断的阳性率较低，即使结合了荧光原位杂交（FISH）等技术，其诊断肝门部占位性质的灵敏度仍不令人满意［3］。

1.2 超声内镜诊断

1.2.1 胆管腔内超声（IDUS）检查 IDUS技术可借助ERCP途径，插入微型超声探头进入胆管，了解胆管壁的微观结构情况，并可指导对胆管病变的活检，还可有效探查胆管癌是否侵犯邻近的肝动脉等血管结构。IDUS引导下的胆道活检在诊断胆道恶性肿瘤的准确率、灵敏度及特异度方面均可达到90%左右，显著高于ERC引导下的胆道活检［4］。一项对193例不明原因胆管狭窄患者的回顾性研究中，IDUS诊断恶性胆道狭窄的敏感性、特异性和准确性分别为96.9%、79.2%、88.1%，显示出其良好临床应用价值［5］。

1.2.2 超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUSFNA）诊断 EUS-FNA是在纵轴超声的引导下行穿刺活检，较现有的方式（如MRCP，ERCP）准确性更高，有研究表明［6］，对于拟行手术治疗的患者，术前EUS-FNA检查对患者生存期无影响，且可以更好的了解肿瘤与周围血管及脏器的关系，更好的评估手术风险，但因其为侵袭性检查，有增加内镜并发症的风险，且对肝外胆管癌行EUS-FNA理论上存在肿瘤发生针道转移的风险，目前仍不倾向于有机会行根治手术的患者行EUS-FNA。一项荟萃分析显示［7］，EUS-FNA诊断胆管癌的总灵敏度为66%；若先予患者行EUS探查，发现胆管狭窄的实质性占位后，再行EUS-FNA诊断胆管癌的总灵敏度则可达到80%；在已行ERC＋胆道细胞刷检，且结果为阴性的患者中，EUS-FNA诊断的总灵敏度为59%。有研究表明［8］，对于IDUS引导下刷检和活检阴性的病例，行EUS-FNA能获得更高的敏感性和安全性，说明EUS-FNA较IDUS引导下活检更有优势，值得临床推广。

1.2.3 经口胆管镜检查术（POCS）联合胆道内内镜窄带成像术（NBI）检查 近期，有多个研究中心报道将NBI检查与POCS联合应用，以提高诊断的准确率，利用NBI显像，可以更清楚的观察胆管内微血管形态。有研究者［9］在2008—2010年间对患有原发性硬化性胆管炎（PSC）的30例患者进行了中位随访期约319.5 d的随访，他们采用 NBIPOCS，在随访间期内，共有4例患者最终诊断了胆管癌（2例肝内，2例肝外），NBI显像识别出了其中2例HCC，并进行了活检，与白光显像相比，NBI发现可疑病变的概率提高了48%，但是NBI靶向活检的阳性率较之白光活检并没有明显差异，故他们认为，NBI可以更好的识别出病灶的边界。在一项前瞻性研究中［10］，报道了对38例患者进行了 NBIPOCS检查，结果表明其诊断胆管癌的敏感性为96%，特异性为80%，准确性为92%，同时该研究也指出，NBI的局限性在于胆汁及血液在胆管内NBI显像为黑色或黑红色，所以要做到良好的区分及留取高品质图片较为困难，而且操作比较费时费力。

2 HCC的内镜治疗

2.1 姑息引流，解除梗阻，缓解黄疸

2.1.1 单侧引流或双侧引流 Bismuth-Corlette在1975年根据肿瘤侵犯胆管分叉范围将HCC分为四型，对于Bismuth I型患者直接置入单根支架越过狭窄段引流，疗效确切，操作简单，并发症少，渐成共识。但是对于BismuthⅡ型以上，特别是Ⅳ型肝门胆管癌患者，由于肿瘤位置高，ERCP下放置胆道支架往往不易成功，即使成功也因左右肝管被肿瘤分隔难以有效引流多支胆管，常易引起难治性胆管炎，故目前多个研究机构认为对于BismuthⅢ、Ⅳ型者，经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）的引流效果好于内镜引流，但是对于可行内镜下引流的患者，内镜引流更符合生理解剖，患者会拥有更好的生活质量［11］。Bulajic等［12］将39例 BismuthⅡ型患者分为两组，A组21例（54%），分别行单侧塑料支架植入，B组18例（46%）行双侧塑料支架植入，对比两组患者术后1周胆红素水平，B组的下降幅度显著高于A组（P＝0.008），近期并发症（胆管炎、胰腺炎）并无明显差异，远期并发症如支架移位（A组1例，B组4例），支架阻塞（A组2例，B组4例），差异有统计学意义（p＜0.01）。Liberato等［13］对 BismuthⅡ型的患者进行随机对照试验，分别行单侧或双侧引流，行塑料支架双侧引流的中位通畅期为18周，单侧为17周，而行金属支架双侧引流的中位通畅期为29周，单侧为24周，故认为无论为金属或是塑料支架，行双侧引流的患者收益均高于单侧。与此同时，Iwano等［14］的研究表明双侧引流组肝脓肿的发生率显著高于单侧组，两组的中位生存期及支架通畅时间均差异无统计学意义；肝内感染认为与术中多次、长时造影剂注射有明显关系，故术前应根据MRCP及CT影像，确定拟选择性引流的胆道，制定合理的手术方案，避免不必要的胆道造影。最近，针对临床上“双侧还是单侧”这一问题，有学者采用了一种新型的“Y”形支架，Mitri等［15］对 20例 HCC的患者实施了Y形支架植入，其中5例为BismuthⅡ型，1例Ⅲa型，14例Ⅳ型，所有患者均成功实施手术，1例患者术后次日出现胆管炎，2例患者出现支架阻塞，术后随访期中，所有患者均未出现有支架移位，未有操作相关死亡，故其认为这种金属Y形支架是方便、安全、有效的。

2.1.2 金属支架或塑料支架 支架的选择通常遵循支架再堵塞／通畅时间、费用／效益比、近期／远期并发症等。Liberato等［13］研究了1995—2010年间共计450例胆管癌患者的资料，其支架植入的总成功率为93.8%，塑料支架与金属支架的平均通畅期分别为20周和27周，同时意向治疗分析得出，行金属支架植入的患者达到功能缓解要明显高于塑料支架植入患者（97.9%vs84.8%，p＜0.01），有115例（56.4%）塑料支架植入患者出现了远期并发症，而只有60例（24.4%）金属支架植入患者出现远期并发症，故认为金属支架的性价比要明显高于塑料支架。冀明等［16］报道换用覆膜胆管金属支架，以期减少了肿瘤经网眼长入，覆膜支架开放中位时间182.5 d，非覆膜支架开放中位时间195.0 d（P＝0.616），两种支架中位通畅时间差异无统计学意义，从而提示肿瘤长入可能并非支架堵塞主导因素，相反胆泥淤积、菌落附着可能是堵塞主要原因所在。Sakai等［17］近期对11例HCC的患者使用了一种新型的锥形金属支架，其拥有更好的柔韧度和较低的轴向力，研究结果表明支架植入成功率为100%，平均通畅时间为208.401 d，支架阻塞率为36.4%（4／11），阻塞原因均为肿瘤组织长入并阻塞管腔，但是所有阻塞患者均可再次行内镜下治疗，有广阔的应用前景，但仍待进一步研究验证。

2.1.3 EUS引导下胆管内引流（EUS-BD） 对于一些肿瘤累及范围较大的病例，或是胃肠道曾行改道手术的患者，无法行传统ERCP治疗，在以往，一旦ERCP不能实施，患者即会选择外科消化道短路手术，或是PTCD，两种方式一直争议较大，外科手术只适用于小部分能够耐受的患者，PTCD降低了患者的生活质量，其远期效果也不佳，而且，两种治疗方式均无法实现其治疗的连续性［18］，该技术在胃行左肝管穿刺，置入导丝后支架的放置可采用三种方式：（1）导丝通过肝门部狭窄进入十二指肠，通过对接技术完成乳头插管，经ERCP操作放置支架，即“会师”技术；（2）导丝通过肝门部狭窄后直接于狭窄段放置支架；（3）将支架放于左肝管与胃之间，完成左肝管胃架桥式吻合。有报道称［19］，“会师”技术可以达到70%～100%的成功率，在一项对58例患者行“会师”术的研究中，总体的成功率高于98%，并发症发生率为6.9%，在最近的一项Meta分析中［20］，研究者得出 EUS-BD的总体成功率为95%，相关并发症为出血（4.03%）、胆漏（4.03%）、气腹症（3.02%）、支架移位（2.68%）、胆管炎（2.43%）、腹痛（1.51%）、腹膜炎（1.26%），同时也得出，经胃穿刺与经十二指肠穿刺相比，成功率及并发症并无明显差异。与此同时，有研究认为［21］，EUS-BD的高致死率降低了该技术的学习曲线，推荐其可为特定患者的二线治疗方案。

2.2 胆管肿瘤局部治疗

2.2.1 光动力治疗（PDT） PDT通过注射具有亲肿瘤细胞性的光敏剂，然后通过ERCP方式插入可激发特定波长的探头，光敏剂被激活后可对肿瘤细胞产生杀伤作用。Cheon等［22］将已无手术治疗机会的HCC患者分为两组，其中72例接受了PDT联合支架治疗（A组），71例仅行金属支架植入（B组），结果表明，A组生存期较之B组显著延长（9.8月 vs7.3月，P＝0.029），支架中位畅通时间分别为215、181 d（P＝0.018），同时研究者发现，术前低胆红素水平、接受多次PDT及诊断HCC后短时间内接受治疗是改善生存期的独立预测因素，并认为早期、多次行PDT治疗，有益于延长患者生存期。

2.2.2 管腔内射频消融（RFA）治疗 经ERCP途径插入专用射频探头在胆管肿瘤局部照射，对管壁内的肿瘤进行损毁破坏，可有效延长支架通畅期及延缓肿瘤进展，国内胡冰等［23］报道了利用射频消融技术治疗12例胆管恶性梗阻，其中HCC 8例，12例消融治疗全部成功（成功率100%），黄疸缓解率58.3%，1个月支架通畅期100%，3个月支架通畅期80%，并发症发生率为17%，2例并发胆管炎、轻型胰腺炎，提示该项治疗是安全有效的，近期疗效确切。Barojas等［24］在2010—2012年间对20例已失去手术机会的HCC患者实施了RFA＋支架置入，狭窄的平均长度为15.2 mm（3.5～33 mm，SD＝8.7 mm，）在实施RFA之前胆管直径平均为1.7 mm（0.5～3.4 mm，SD＝0.9 mm），RFA之后胆管直径为5.2 mm（2.6～9.0 mm，SD＝2.0 mm），并认为RFA后，狭窄段内径增长了3.5 mm（p＜0.01），术后有5例患者出现了腹痛，只有1例患者出现了轻微的术后胰腺炎，故认为RFA对于晚期已丧失手术治疗机会的HCC患者是安全有效的。与此同时，近期有研究对比了在晚期HCC患者中行RFA和PDT治疗后的短期获益情况［25］，研究中对14例患者进行了共计31次RFA治疗，对20例患者实施了共计36次PDT治疗，结果表明，在首次行RFA治疗后，14 d内胆红素会有明显的下降（P＝0.046），而PDT组并未有明显下降（P＝0.67），而且 PDT组较之RFA组在术后3个月内有着更高的支架移位率（65%vs29%），且介入治疗术后不良事件的发生率，PDT组亦显著高于RFA组（40%vs21%），故该研究小组认为，就患者的近期获益而言，RFA相比PDT治疗，有着更易操作性，更低的不良事件发生率，推荐其作为PDT治疗的替代方案。

3 结语

总之，内镜技术的发展为HCC提供了更加丰富和准确的诊断手段，同时随着PDT、RFA等疗法出现，使得内镜在HCC的治疗中发挥愈发重要的作用，为HCC综合诊治提供了更多选择。

［1］ RAZUMILAVA N，GORES GJ.Cholangiocarcinoma［J］.Lancet，2014，383（9935）：2168-2179.

［2］ 李少杰，徐丽艳，伏树奇.低场MRI及MRCP在肝外胆管梗阻性病变中的诊断价值［J］.安徽医药，2015，19（9）：1737-1739.

［3］ COTÉ GA，SHERMAN S.Biliary stricture and negative cytology：what next［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（9）：739-743.

［4］ HEINZOW HS，KAMMERER S，RAMMES C，et al.Comparative analysis of ERCP，IDUS，EUS and CT in predicting malignant bile duct strictures［J］.World J Gastroenterol，2014，20（30）：10495-10503.

［5］ CHEN L，LU Y，WU JC，et al.Diagnostic Utility of Endoscopic Retrograde Cholangiography／Intraductal Ultrasound（ERC／IDUS）in Distinguishing Malignant from Benign Bile Duct Obstruction［J］.Dig Dis Sci，2016，61（2）：610-617.

［6］ 杨秀疆，孙波.超声内镜对胆道疾病的诊断［J］.诊断学理论与实践，2015，14（2）：91-94.

［7］ TUMMALA P，MUNIGALA S，ELOUBEIDI MA，et al.Patients with obstructive jaundice and biliary stricture±mass lesion on imaging：prevalence of malignancy and potential role of EUS-FNA［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47（6）：532-537.

［8］ YASUHIRO O.EUS-FNA for patients with suspected malignant biliary strictures after negative results by endoscopic transpapillary brush cytology or forceps biopsy［J］.Endoscopy，2011，43（3）：921-928.

［9］ AZEEM N，GOSTOUT CJ，KNIPSCHIELD M，et al.Cholangioscopy with narrow-band imaging in patients with primary sclerosing cholangitis undergoing ERCP［J］.Gastrointest Endosc，2014，79（5）：773-779.

［10］AZEEM N，BARON TH，GOSTOUT CJ.Su1399 cholangioscopy using narrow band imaging in patients with primary sclerosing cholangitis undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatogram［J］.Gastrointestinal Endoscopy，2013，77（5）：AB311.

［11］ GUIDI MA，CURVALE C，VISCARDI J，et al.Hilar bile duct tumors：Endoscopic or percutaneous drainage？A prospective analysis［J］.Rev Esp Enferm Dig，2015，107（8）：488-494.

［12］BULAJIC M，PANIC N，RADUNOVIC M，et al.Clinical outcome in patients with hilar malignant strictures type ⅡBismuth-Corlette treated by minimally invasive unilateral versus bilateral endoscopic biliary drainage［J］.Hbpd Int，2012，11（2）：209-214.

［13］ LIBERATO MJA，CANENA JMT.Endoscopic stenting for hilar cholangiocarcinoma：efficacy of unilateral and bilateral placement of plastic and metal stents in a retrospective review of480 patients［J］.BMC Gastroenterology，2012，12（1）：103-115.

［14］IWANO H，RYOZAWA S，ISHIGAKI N，et al.Unilateral versus bilateral drainage using self-expandable metallic stent for unresectable hilar biliary obstruction［J］.Digestive Endoscopy，2010，23（1）：43-48.

［15］DI MITRI R，MOCCIARO F.Y-shaped bilateral self-expandable metallic stent placement for malignant hilar biliary obstruction：data from a referral center for palliative care［J］.Scientific World Journal，2014，2014：151502.

［16］冀明，王拥军，李鹏，等.全覆膜与非覆膜金属支架治疗胆道恶性梗阻随机对照研究［J］.中华消化内镜杂志，2012，29（12）：673-675.

［17］SAKAI Y，TSUYUGUCHI T，NISHIKAWA T，et al.New tapered metallic stent for unresectable malignant hilar bile duct obstruction［J］.World J Clin Cases，2015，3（10）：887-893.

［18］PRACHAYAKUL V，ASWAKUL P.Endoscopic ultrasound-guided biliary drainage as an alternative to percutaneous drainage and surgical bypass［J］.World J Gastrointest Endosc，2015，7（1）：37-44.

［19］DHIR V，BHANDARI S，BAPAT M，et al.Comparison of EUS-guided rendezvous and precut papillotomy techniques for biliary access（with videos）［J］.Gastrointest Endosc，2012，75（2）：354-359.

［20］WANG K，ZHU J，XING L，et al.Assessment of efficacy and safety of EUS-guided biliary drainage：a systematic review［J］.Gastrointest Endosc，2016，83（6）：1218-1227.

［21］SALGADO SM，GAIDHANE M，KAHALEH M.Endoscopic palliation of malignant biliary strictures［J］.World J Gastrointest Oncol，2016，8（3）：240-247.

［22］CHEON YK，LEE TY，LEE SM，et al.Longterm outcome of photodynamic therapy compared with biliary stenting alone in patients with advanced hilar cholangiocarcinoma［J］.HPB（Oxford），2012，14（3）：185-193.

［23］胡冰，吴军，高道键，等.腔内射频消融治疗胆管恶性狭窄的初步研究［J］.中华消化内镜杂志，2012，29（9）：487-490.

［24］FIGUEROA-BAROJAS P，BAKHRU MR，HABIB NA，et al.Safety and efficacy of radiofrequency ablation in the management of unresectable bile duct and pancreatic cancer：a novel palliation technique［J］.J Oncol，2013，2013：910897.

［25］ SCHMIDT A，BLOECHINGER M，WEBER A，et al.Short-term effects and adverse events of endoscopically applied radiofrequency ablation appear to be comparable with photodynamic therapy in hilar cholangiocarcinoma［J］.United European Gastroenterol J，2016，4（4）：570-579.