临床药师参与晚期肺癌患者靶向治疗的药学实践

李杨,李文燕,唐慕菲

(南京医科大学附属南京医院、南京市第一医院药学部，江苏 南京 210006)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心 2014年发布的数据显示，2010年，我国新发肺癌病例 60.59 万，居恶性肿瘤首位。同期，我国肺癌死亡人数为 48.66万，占恶性肿瘤死因的 24.87%[1]。国际癌症研究机构预测到2030年全球每年因肺癌死亡的患者将高达1 000万[2]。

铂类为基础的化疗方案是非小细胞肺癌的一线标准治疗方案[1]。然而，由于对含铂治疗方案的耐药性降低了患者的生存率，导致肺癌的治疗没有取得其他肿瘤的较大进展。

靶向治疗是克服肺癌治疗耐药性的方法之一，但是由于靶向治疗药物多通过肝药酶CYP3A4等代谢，而CYP3A4又参与大量药物的代谢过程，因此服用药物之间发生相互作用的可能性也较大。笔者通过对1例晚期肺癌靶向治疗患者的用药分析来探讨临床药师在肿瘤靶向药物治疗中的作用，从而提高患者治疗的安全性和有效性。

1 病例资料

患者，男，65岁，身高175 cm，体质量77 kg，因“确诊左肺腺癌伴骨、脑转移近1月，1周期化疗后”入院。2016年5月患者无明显诱因出现右肩背部疼痛，位置固定，无放射，与活动无关，自服药物治疗未见明显好转，疼痛逐渐加重。2016年8月6日于当地医院肩部CT检查：左肩胛骨异常阴影，考虑转移瘤，遂就诊于我院。2016年8月11日我院胸部增强CT检查：(1)左上肺占位伴综隔、左肺门多发淋巴结肿大，病变较前增大；(2)双侧肾上腺所见，转移不除外；(3)心包少量积液，左侧少量胸腔积液。病理检查回报：肺浸润性腺癌；免疫组化：癌胚抗原(+)，表皮生长因子受体(EGFR)基因外显子21存在体细胞突变，Ki-67(20%+)。核医学检查：全身多发骨转移瘤。头颅核磁检查：双侧额叶、右侧顶叶、左侧枕叶皮层下及左侧小脑半球多发异常强化灶，考虑转移瘤。确诊后，患者2016年8月20日开始静脉滴注吉西他滨1.6 g，每天1次、共8 d，顺铂40 mg 每天1次，共3 d化疗1周期。

既往病史：高血压史10年，口服盐酸贝那普利片，每天1次，每次10 mg，血压控制较好；反流性食管炎5年，间断服用抑酸药物治疗。青霉素、头孢过敏史。辅助检查：全血细胞分析：红细胞3.86×109·L-1；血红蛋白122 g·L-1。生化：总蛋白61.1 g·L-1；白蛋白35.7 g·L-1。肿瘤标志物检查：肿瘤抗原1.531 51 ×108U·L-1；癌胚抗原18.3 ug·L-1；血清骨胶素Cyfra21-1测定8.28 ug·L-1。入院诊断：(1)左肺腺癌IV期 多发骨、颅内转移；综隔、左肺门淋巴结转移；双侧肾上腺转移？(2)高血压 ；(3)反流性食管炎；(4)左侧胸腔积液(少量)；(5)心包积液(少量)。

2 药物治疗经过及用药分析

2.1主要药物治疗经过第1天：患者肺癌多发脑转移，请放疗科会诊。第3天：昨日放疗科会诊意见：建议行颅脑放疗。今日开始放疗。患者诉右后背疼痛，药师疼痛评分5分，医嘱氨酚羟考酮5 mg，每天4次治疗。患者EGFR存在突变，开始口服厄洛替尼150 mg，每天1次治疗。第4天：患者诉疼痛减轻，药师疼痛评分2分，余无不适，继前治疗。第5天：患者疼痛较前加重，药师疼痛评分6分，医嘱氨酚羟考酮增至 10 mg,每天4次治疗。 第6天：家属诉患者小便困难，医生要求药师协助处理。药师对患者进行疼痛全面评估后建议换用羟考酮缓释片30 mg 每12小时一次镇痛治疗。第7天：患者小便较昨好转，但家属诉患者出现神志不清症状，家属要求药师协助处理。药师建议减少盐酸羟考酮缓释片剂量至15 mg，每12小时 1次联合洛索洛芬钠60 mg，每天3次镇痛治疗。 第9天：患者疼痛好转、精神症状较前改善。患者出现皮疹伴轻度瘙痒，右侧面颊上可见两处皮疹。第17天：患者面部皮疹较前加重，自觉间断短时刺痛感。药师建议医生给予患者1%的氢化可的松软膏每天3次涂抹患处联合保湿剂治疗，医生未采纳。第19天：患者肺癌多发骨转移，医嘱帕米磷酸二钠抑制骨破坏。患者皮疹症状加重，医嘱暂停服用厄洛替尼。第21天：患者白色粟粒样皮疹较前无明显变化，部分皮疹结痂。继续口服厄洛替尼150 mg，每天1次。第27天：患者颜面、头皮部皮疹再次较前增多，突于皮面。药师建议医生给予患者1%的氢化可的松软膏每天3次涂抹患处联合保湿剂治疗，医生采纳。第30天：放疗结束，患者皮疹症状较前减轻，出院后继续按疗程口服厄洛替尼。

2.2主要药学监护点讨论

2.2.1药物用法用量 患者入院第3天诉右背部疼痛，药师予疼痛评分5分，属于中度疼痛，患者家属诉患者一周前外院服用氨酚待因片镇痛治疗，患者大量出汗，后转诊至我院。医嘱氨酚羟考酮5 mg，每天3次镇痛治疗。后因疼痛控制不佳增量至10 mg每天4次。患者出现小便潴留，小便潴留属于少见不良反应，药师会诊后评估患者目前用药氨酚羟考酮10 mg每天4次等效于盐酸羟考酮缓释片20 mg每12小时 1次，与医生沟通，建议换用盐酸羟考酮缓释片并增量50% 至30 mg每12小时 1次镇痛治疗，针对小便潴留建议家属在患者小便时打开水龙头、按摩腹部等方法对症处理，后患者症状好转。

入院第7天患者家属诉患者出现精神症状，要求药师提供治疗建议，药师与医生沟通后认为患者对阿片类药物较敏感，建议减少盐酸羟考酮缓释片剂量至15 mg 每12小时 1次同时联合洛索洛芬钠60 mg每天3次镇痛治疗，后患者精神症状好转，疼痛控制较满意。根据癌痛治疗指南和规范[3-4]：中度疼痛患者可选择弱阿片类药物并可联用非甾体抗炎药物或者考虑直接使用小剂量强阿片类药物。本例患者服用盐酸羟考酮30 mg每12小时 1次后出现精神症状，根据上述指南更改阿片类药物剂量同时增加非甾体抗炎药物镇痛治疗，既减少了阿片类药物的不良反应也提高了镇痛效果。

2.2.2药物不良反应 患者口服厄洛替尼治疗第7天出现颜面、头皮部多发皮疹，药师评估患者皮疹严重程度后结合癌症支持疗法多国学会(MASCC)制定的EGFR抑制剂皮疹处理指南(MESTT)：EGFR抑制剂诱发的皮疹通常可分为斑丘样皮疹和痤疮样皮疹，基于EGFR抑制剂诱发皮疹的高发性以及在最初治疗的2～4周皮疹的持续出现，推荐所有使用EGFR抑制剂的患者应预防皮疹的发生，除非预防措施与患者其他的用药之间有禁忌。MESTT指南对于两种皮疹均推荐预防性使用 1%的氢化可的松软膏加保湿剂(例如凡士林软膏)，外出时涂抹防晒指数(SPF)>15的防晒霜(证据等级为Ⅱa，MESTT推荐等级为C类)；同时推荐在治疗前6周口服米诺环素100 mg、每日1次，或多西环素100 mg、每日2次作为预防措施(证据等级为Ⅱa，MESTT推荐等级为A类)[5]。

综上，药师建议医生给予患者1%氢化可的松软膏治疗，医生根据临床治疗经验未采纳，后患者皮疹加重暂停服用厄洛替尼，皮疹好转后继续服用厄洛替尼，此后患者皮疹第二次加重，根据皮疹严重程度药师再次建议医生给予患者1%氢化可的松软膏联合保湿剂必要时涂抹防晒霜治疗，医生采纳药师建议，至出院患者皮疹未再加重。

2.2.3药物相互作用 药师查房时发现患者自服雷尼替丁胶囊150 mg每天3次治疗反流性食管炎。厄洛替尼与雷尼替丁合用时，雷尼替丁抑制胃酸分泌升高胃内PH值，减少厄洛替尼的吸收，降低厄洛替尼的疗效。药师告知医生并建议患者在雷尼替丁服药前2 h固定时间服用厄洛替尼。由于厄洛替尼主要通过CYP3A4，少量通过CYP1A2代谢。任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均可能与厄洛替尼发生相互作用。患者出院时药师书面交代患者服用厄洛替尼治疗期间注意一些药物可能与厄洛替尼的相互作用。

3 讨论

皮疹为厄洛替尼治疗的常见不良反应，晋亚楠等[6]报道皮疹多发生在治疗的7～30 d，治疗期间应评估患者有无皮疹及严重程度，采取相应的治疗措施或根据MESTT指南采取预防性措施。患者厄洛替尼治疗第7天，颜面部出现轻度皮疹，治疗第17天患者皮疹较前加重，药师建议医生给予患者1%的氢化可的松软膏涂抹患处联合保湿剂及防晒霜治疗，医生未采纳。治疗第19天皮疹加重暂停服药，2 d后继续服药，治疗第27天患者皮疹症状较前明显加重，药师再次建议医生给予患者1%的氢化可的松软膏涂抹患处联合保湿剂及防晒霜治疗，医生采纳药师建议，治疗2 d后患者皮疹严重程度较前缓解。

厄洛替尼主要通过肝药酶CYP3A4及CYP1A2代谢，其中CYP3A4代谢大约50%的临床用药[7]，当厄洛替尼与同样经过CYP3A4代谢的药物同服时，可能会出现具有临床意义的药物相互作用，伴随着越来越多靶向治疗药物的上市，会有更多患者服用此类药物，且肿瘤患者年龄多较大，合并基础疾病较多，通常患者出院后靶向治疗仍需继续用药，因此药师通过用药监护、用药教育等方法可以提高患者的用药安全，在肿瘤的药物靶向治疗方面充分发挥药师的重要作用。

4 小结

患者为1例EGFR突变的晚期肺腺癌患者，靶向治疗为首选方案，通常厄洛替尼治疗需要持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应；由于厄洛替尼通过CYP3A4、CYP1A2代谢，而通过CYP3A4代谢的药物种类繁多，因此临床药师对该患者的药学监护具有重要意义。针对该患者用药的全程监护，临床药师一方面要评估患者的疼痛程度及治疗反应协助医生对患者进行个体化的剂量调整，另一方面需要密切注意药物治疗的不良反应及相互作用，从而发挥临床药师药学监护的作用，促进临床的合理用药，保障患者的用药安全。