糖皮质激素与环磷酰胺联合西地那非治疗系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的效果分析

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，该疾病会导致患者呼吸系统和心血管受累，从而产生肺动脉高压（PAH）。而肺动脉高压（PAH）是一种具有较高致残率和病死率的疾病，其可导致患者右心力衰竭，既属于综合征，也属于并发症。对于SLE合并PAH治疗手段较少，临床常通过免疫抑制剂、糖皮质激素来改善患者的症状，延长其生命，但无法彻底治愈该疾病[1]。有研究指出，西地那非等扩张血管药物有助于改善SLE合并PAH患者的心功能分级、血流动力学，提高其活动能力[2]。本研究就西地那非、环磷酰胺、糖皮质激素联合治疗SLE合并PAH患者的临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月至2017年9月于广东省江门市台山市人民医院接受诊治的86例SLE合并PAH患者作为研究对象。纳入标准：①静息状态时肺动脉收缩压（PASP）在30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，符合PAH临床判断标准[3]；②符合SLE临床判断标准[4]；③患者及家属均签署了知情同意书。排除标准：①左向右分流的先天性心脏病；②肿瘤疾病；③肺间质病和呼吸系统感染。本研究已获得广东省江门市台山市人民医院伦理委员会批准。将86例患者按随机数字表法分为观察组与对照组，各43例。观察组中男5例，女38例，年龄18～53岁，平均（38.24±9.73）岁；对照组患者中男4例，女39例，年龄18～54岁，平均（38.31±9.78）岁。两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者接受环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，将注射用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，德国生产，批号：TF172A）500 mg/m2溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，1次/周，用药6个周后将药物剂量减至250 mg/m2；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer Manufacturing Belgium NV，比利时辉瑞生产，批号：W21429）0.5～1.0 mg/kg溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，1次/d，持续治疗1个月后根据患者具体病情逐渐减少剂量，用药6个月后，将药物剂量减至每天10 mg。观察组患者在对照组基础上口服西地那非片（辉瑞制药有限公司生产，批号：T80152），25 mg/次，1次/d，用药时间不短于24周。治疗期间，对于发生肝功能异常、白细胞减少、胃肠道反应等患者，则采取对症治疗；若发生感染，则采取抗生素进行治疗。定期对患者的肝肾功能、尿和血常规进行检测，两组患者均接受为期24周的治疗，在治疗12周后进行随访。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 依照《血液病诊断及疗效标准》[5]《中药新药临床研究指导原则》[6]《2010年中华医学会系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[7]评定疗效。有效：治疗后，患者PASP≤30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或降低幅度在 20%以上，且系统性红斑狼疮病情活动度（SLEDAI）评分减分率为50%～70%；无效：治疗后，患者的 PASP降低幅度在 20%以下，且SLEDAI评分减分率在50%以下；恶化：治疗后，患者的PASP、SLEDAI评分显著升高。

1.3.2 心功能指标 比较两组患者治疗前后美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级、6 min步行距离（6MWDs）、PASP、SLEDAI评分。其中，NYHA分级包括Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ级 4个等级，对应心功能依次增强；PASP采用德国西门子GEE8彩色多普勒超声诊断仪进行检测；SLE病情活动度与 SLEDAI评分成正比。

1.3.3 安全性 统计患者不良反应发生情况，包括呕吐、恶心、头晕。

1.4 统计学分析 借助 SPSS 20.0统计软件对相关数据进行处理，采用±s、%分别表示计量资料和计数资料，并各自通过t、χ2实施检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后 6MWDs、PASP、SLEDAI比较 治疗前，两组患者6MWDs、PASP、SLEDAI评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者的 6MWDs、PASP、SLEDAI评分均显著改善，观察组的6MWDs显著大于对照组，PASP、SLEDAI显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.2 治疗前后 NYHA 分级比较 治疗前，两组NYHA分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者比例比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组NYHA分级Ⅰ、Ⅱ患者比例与对照组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组患者NYHA分级Ⅲ、Ⅳ级患者比例比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.3 临床疗效和不良反应发生情况比较 观察组患者的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

目前，SLE的病因尚不明确，大量研究指出，其与环境因素、免疫异常、感染、内分泌、遗传因素有关[8-9]。在外来抗原刺激下，人体内B细胞通过交叉反应与与模拟外来抗原的自身抗原结合以及交叉反应，并将抗原递呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下B细胞分泌自身抗体，进而导致组织受损。陈怡[10]的研究表明，SLE病情活动会造成一系列血管异常和炎症反应，从而加重PAH。SLE合并PAH的发病机制主要与肺动脉血栓形成、各级肺动脉壁上出现免疫复合物沉积，导致血管受损和痉挛有关。大部分SLE合并PAH患者的早期临床表现并不典型，未及时接受治疗，可导致病情逐步发展至中晚期，增加治疗难度，因此临床需积极进行治疗以改善其预后[11]。

表1 两组患者治疗前后6MWDs、PASP、SLEDAI比较(±s)

表1 两组患者治疗前后6MWDs、PASP、SLEDAI比较(±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后6MWDs(m) PASP(mmHg) SLEDAI评分（分）对照组 43 264.18±76.53 350.07±51.21 75.36±10.05 58.07±6.54 9.67±4.73 4.58±1.41观察组 43 262.74±77.29 412.16±47.35 76.84±10.64 47.15±7.39 9.51±4.65 2.63±1.25 t值 0.04 2.33 0.28 3.17 0.06 2.66 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 两组患者治疗前后NYHA分级比较[例(%)]

表3 两组患者临床疗效和不良反应发生情况比较[例(%)]

免疫抑制剂联合糖皮质激素是临床治疗SLE合并PAH的常用方案。糖皮质激素具有抗炎作用、免疫抑制作用，为治疗SLE合并PAH的基础药物，但治疗疗程较长。同时，糖皮质激素对于细胞免疫影响较大，可抑制细胞免疫诸多阶段，大剂量使用会明显抑制体液免疫，减少抗体生成；超大剂量使用时则会发生溶解作用。环磷酰胺为作用于细胞 S期的特异性的烷化剂，可抑制DNA合成，并且能有效抑制B细胞增殖、抗体生成[12]。西地那非能够使一氧化氮调节肺血管的第二信使——环磷酸鸟苷降解减少，抑制磷酸二酯酶-5，进而促进平滑肌舒张和肺血管扩张。西地那非可对正常成年人的急性缺氧性肺血管收缩产生阻断，降低PAH患者平均肺动脉压力，将其与环磷酰胺和糖皮质激素结合使用，可有效提升治疗效果，显著改善患者病情[13]。

王治国等[14]对46例SLE合并PAH患者实施环磷酰胺、西地那非及糖皮质激素治疗后，治疗总有效率与本研究中观察组的有效率接近，表明在 SLE合并PAH治疗中能获得良好的近期疗效，有助于患者早期恢复。临床上，将西地那非、环磷酰胺、糖皮质激素联合用于SLE合并PAH患者中能发挥不同药物治疗优势，并且三种药物联合使用能减少单一药物的使用剂量，有助于提高患者耐受和依从性。同时，三种药物联合使用并未增加药物不良反应发生率，药物安全性较高。王治国等[15]在SLE合并PAH的治疗中应用糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非，对于不同程度肺动脉压力患者，其6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均有明显改善效果。本研究中，与对照组比较，观察组治疗后的 6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均显著更优，表明3种药物联合应用可有效改善患者的病情。在SLE合并PAH患者的预后方面，心功能和6MWDs是两项关键影响因素，其得到良好改善，能够使患者临床表现的恶化时间延长，有利于其生命质量的提升。此外，本研究也存在一定不足，待后续延长随访时间，并增加样本量，以丰富研究结果。

综上所述，在SLE合并PAH的治疗上，西地那非、环磷酰胺、糖皮质激素联合应用效果良好，安全性较高。