耳鼻咽喉科老年患者多重耐药菌感染的临床特征和耐药性分析

林 伟， 余亚芳， 程金妹

多重耐药菌感染是耳鼻咽喉头颈外科老年患者常见的感染性疾病之一，也是长期住院老年术后患者的主要并发症，直接影响术后恢复和预后。随着抗生素不合理使用现象的加剧，多重耐药菌感染情况也越来越多，给临床治疗工作带来极大困难。因此，有必要对耳鼻咽喉科老年患者的多重耐药菌感染情况进行总结分析，探讨其分布、感染特点、耐药性及影响因素，从而为多重耐药菌感染的控制与治疗提供依据。本研究收集2010年6月-2017年12月耳鼻咽喉科感染性疾病的老年患者472例，进行多重耐药细菌培养，并分析药敏实验结果，分类对比社区与医院感染，报道如下。

1 对象与方法

1.1对象 472例中，男性307例，女性165例；年龄(65.98±5.25)岁(60～86岁)，其中2种以上基础疾病的有309例(65.5%)，基础疾病居前3位的分别为慢性阻塞性肺病、高血压病和糖尿病。

纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合耳鼻咽喉感染性疾病的诊断标准[1]；(3)根据送检标本细菌培养+药敏结果，对≥3种不同类的抗生素耐药的细菌，认定为多重耐药细菌(multidrug resistant bacteria，MDR)；对除多黏菌素和替加环素外的所有临床上可获得的抗生素均耐药的细菌为广泛耐菌(extensively drug resistant bacteria, XDR)；对目前临床应用的所有类别抗生素均不敏感为泛耐药菌(pandrug resistant bacteria, PDR)[2-3]；(4)同一患者相同来源的标本，药敏结果大致相同的，仅统计第一株菌的结果。排除标准：耳鼻咽喉头颈部以外的器官或组织有严重感染灶的，不纳入本研究。

1.2方法

1.2.1分组 参照文献[4] 的方法进行分组，将耳鼻咽喉门诊诊治及住院48 h内感染的患者列入社区感染组，共259例，男性118例，女性141例，年龄(65.85±5.07)岁(60～82岁)；将住院48 h后感染的患者列入医院感染组，共213例，男性189例，女性24例，年龄(65.36±5.48)岁(60～86岁)。

1.2.2细菌鉴定及药敏 收集患者的痰、耳鼻喉分泌物、咽拭子、血等标本，采用细菌鉴定仪(VITEK-TWO，法国梅里埃公司)及配套的鉴定板进行细菌鉴定，并用其配套的药敏卡进行抗菌素药敏实验；培养基采用哥伦比亚琼脂制成的血平板；结果按CISI-2012年版的标准判断结果为耐药(R)、中介(I)、敏感(S)[5]；质控菌为大肠埃希氏菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853。

1.3统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，对社区和医院内感染多重耐药革兰阳性和阴性细菌感染率进行四格表的卡方检验；社区和医院内感染多重耐药的金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌耐药率对比统计，采用Fisher’s精确概率法，其中药物组采用四格表的卡方检验。P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1社区及医院感染的分布情况 近7年来，耳鼻咽喉科老年患者感染多重耐药革兰阳性和阴性菌在社区和医院内的感染率差别有统计学意义(χ2=83.056，P<0.05，表1)。

表1耳鼻咽喉科老年患者社区和医院感染的多重耐药细菌分布

Tab1Distribution of multi-drug resistant bacterial in elderly patients causing nosocomial and community infections in the department of otolaryngology

细 菌社区感染(n=270)医院感染(n=202)革兰阳性菌170(62.9)☆42(20.8) 金黄色葡萄球菌(含MRSA)102(20)(37.8,7.41)15(3)(7.43,1.49) 表皮葡萄球菌(含MRSE)45(1)(16.7,0.37)16(1)(7.92,0.49) 溶血葡萄球菌01(0.49) 肺炎链球菌16(5.92)9(4.46) 粪肠球菌3(1.11)1(0.49) 头状葡萄球菌4(1.48)0革兰阴性菌100(37.0)☆160(79.2) 肺炎克雷伯菌(含产ES-BL)19(1)(7.04,0.37)66(32.7) 铜绿假单胞菌20(7.40)26(12.9) 大肠埃希菌(含产ESBL)18(1)(6.67,0.37)12(5.94) 鲍曼不动杆菌11(4.07)19(9.41) 奇异变形菌5(1.85)4(1.98) 产气肠杆菌3(1.11)7(3.47) 嗜麦芽窄食单胞菌1(0.37)3(1.49) 阴沟肠杆菌及阴沟亚种10(3.7)13(6.44) 粘质沙雷菌4(1.48)7(3.47) 木糖氧化产碱菌木糖氧化亚种4(1.48)0 摩氏摩根菌5(1.85)3(1.49)

表中数据为n菌株(%). MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌；ESBL：超广谱β-内酰胺酶. 与医院感染比较，☆：P<0.05.

2.2社区感染多重耐药菌在耳鼻咽喉疾病的分布 社区感染以慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉和慢性中耳炎为主(表2)。

2.3社区与医院感染多重耐药金黄色葡萄球菌耐药率对比分析 耳鼻咽喉科老年患者多重耐药金黄色葡萄球菌感染以社区感染为主，其社区和医院耐药率对比如表3。

表2耳鼻咽喉科老年患者社区感染多重耐药细菌在耳鼻咽喉疾病的分布

Tab2Distribution of the otolaryngological disease in elderly patients multi-drug resistant bacterial causing community infections

感染类型n检出菌株(%)标本来源慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉101(37.4)鼻分泌物慢性中耳炎98(36.3)耳分泌物鼻出血7(2.59)鼻分泌物鼻颅底恶性肿瘤放疗后10(3.70)鼻分泌物咽旁咽后及颈部纵隔间隙感染12(4.44)咽颈深部感染脓液喉癌及喉咽癌35(13.0)痰其他7(2.59)血

表3耳鼻咽喉科老年患者社区与医院感染多重耐药金黄色葡萄球菌耐药率的对比

Tab3The comparison of drug-resistant rates of Staphylococcus aureus causing nosocomial and community infections of elderly patients in the department of otolaryngology

抗生素医院感染(n=15)社区感染(n=102)克林霉素12(80.0)80(78.4)苯唑西林4(26.7)47(46.1)复方新诺明7(3.11)24(23.5)红霉素14(93.3)88(86.3)环丙沙星3(20.0)20(19.6)利福平2(13.3)7(6.86)利奈唑胺00青霉素G14(93.3)92(90.2)庆大霉素4(26.7)19(18.6)四环素6(40.4)41(40.2)万古霉素00替加环素00

表中数据为n菌株(%).

2.4社区与医院感染多重耐药肺炎克雷伯菌耐药率对比分析 耳鼻咽喉科老年患者多重耐药肺炎克雷伯菌以医院感染为主，其社区和医院耐药率对比如表4。

3 讨 论

多重耐药菌特别是ESBL阴性杆菌、MRSA和耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistant Enterococcus，VRE)等超级耐药菌的出现给感染性疾病的治疗带来极大的难度。免疫力低、器官生理功能减低、慢性病多、营养不良加重等不良因素，使老年患者极易感染多重耐药菌；加上耳鼻咽喉头颈部的解剖特点特殊：部位深在，结构复杂致密，导致感染灶无法及时发现，造成近年来耳鼻咽喉科老年患者多重耐药菌的感染率不断增加，给临床治疗带来困难。

表4耳鼻咽喉科老年患者医院与社区感染多重耐药肺炎克雷伯菌耐药率的对比

Tab4The comparison of drug-resistant rates of Klebsiella pneumoniae causing nosocomial and community infections of elderly patients in the department of otolaryngology

抗生素医院感染(n=64)社区感染(n=21)头孢曲松14(21.9)3(14.3)头孢他啶10(15.6)1(4.76)庆大霉素13(20.3)4(19.1)头孢吡肟4(6.25)0哌拉西林56(87.5)16(76.2)哌拉西林/他唑巴坦2(3.12)0氨曲南7(10.9)3(14.3)环丙沙星6(9.38)4(19.1)头孢替坦7(10.9)2(9.52)头孢呋辛32(50.0)☆4(19.1)复方新诺明12(18.6)5(23.8)美罗培南1(1.56)0妥布霉素15(23.4)5(23.8)亚胺培南2(3.13)0左氧氟沙星1(1.56)☆4(19.1)阿米卡星6(9.38)0氨苄西林/舒巴坦14(21.9)5(23.8)

表中数据为n菌株(%). 与社区感染比较，☆：P<0.05.

本研究结果表明，近7年来，耳鼻咽喉科老年患者社区感染多重耐药菌以革兰阳性菌为主，且金黄色葡萄球菌属占多数；而医院感染以革兰阴性菌为主，且以肺炎克雷伯菌多见，这与文献报道相似[6]。金黄色葡萄球菌对多种常见抗生素的耐药率在社区和医院感染方面均无统计学意义，居前3位的抗生素分别是青霉素G(93.3%)、红霉素(93.3%)和克林霉素(80%)，但对利奈唑胺、万古霉素和替加环素均无耐药。提示当耳鼻咽喉科老年患者发生社区和医院多重耐药金黄色葡萄球菌感染时，应谨慎使用前3类抗生素，在其他抗生素治疗效果差的情况下，可考虑后3种抗生素，但需谨慎使用并避免联合用药，防止PDR的出现。而对肺炎克雷伯菌耐药率居前2位的抗生素为哌拉西林和头孢呋辛，均为β-内酰胺类抗生素，故在发生院内多重耐药肺炎克雷伯菌感染时，应慎重使用此类药物。本研究还发现，社区及感染医院多重耐药肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物(如亚胺培南和美罗培南)仍保持较低的耐药率，原因可能是老年患者患严重耳鼻咽喉感染性疾病较其他科少，在出现较严重的耳鼻咽喉感染时，按照抗生素的阶梯治疗，其他抗生素基本可以控制感染，较少使用级别较高的碳青霉烯类抗菌药。提示临床医师应加强对碳青霉烯类抗菌药的规范使用，防止PDR感染的发生。文献报道，天然青霉素类仍可作为一线治疗A组链球菌感染的扁桃体炎，氨基青霉素仍是治疗急性中耳炎和急性鼻窦炎的一线用药，而喹诺酮类药物类对社区感染铜绿假单胞菌敏感度偏低，建议避免使用广谱抗生素治疗耳鼻喉感染[7]。治疗上除了选择敏感的抗生素外，一些药物如免疫调节药醋酸格拉替雷治疗耐药的革兰阴性菌感染也收到不错的效果，这可能可以作为抗生素治疗的补充方案[8]。

多重耐药菌感染的不断出现，不仅和不合理使用抗生素有关，可能还和相关基因及流行病学机制有关。首先考虑多耐药菌株的出现机制，包括负责MDR表型的个体生化机制(如外排泵)、遗传连锁、差异突变或移动基因元件重组(如Tn916家族基因元件)、细菌间整合子耐药信息传递等[9-11]，以及多药治疗与多药耐药加速治疗失败。近年来，细菌生物膜引起致病菌耐药的现象已经引起人们的重视。细菌生物膜是指致病细菌生长过程中为适应生存环境而吸附于惰性或活性材料表面形成的一种与浮游细胞相应的生长方式，由细菌和自身分泌的胞外基质组成[12]。这类细菌耐药性极强，可以逃避宿主免疫作用，且难以彻底清除，是难治性感染的重要原因之一。实验证明，多重耐药菌(如金黄色葡萄球菌)形成生物膜的能力强于普通致病细菌，且具有更大的耐药性[13-14]。越来越多的事实证明，细菌生物膜在慢性鼻-鼻窦炎及中耳炎的感染及耐药性起重要的作用[15-16]。

耳鼻咽喉科老年患者多重耐药菌感染除了与老年患者基础性疾病多、免疫力和抵抗力低、营养差有关外，还可能与老年患者的耳鼻咽喉疾病特点有关。耳鼻咽喉科老年患者社区多重耐药菌感染常发生于耳鼻咽喉慢性炎症性疾病，主要见于慢性鼻窦炎和慢性中耳炎，该类疾病常以门诊治疗为主，抗生素使用时间较长，容易产生耐药。但同时也发现，部分耳鼻咽喉头颈部恶性肿瘤的社区多重耐药菌感染。耳鼻咽喉科老年患者医院多重耐药菌感染通常发生在恶性肿瘤(喉及喉咽部恶性肿瘤占大多数)的围手术期，该类疾病部分患者在术前已经进行放化疗，多数患者住院和手术时间较长，且手术大，同时气管切开、中心静脉置管等侵入性医疗相关操作多[17]，以上因素均易致术后手术切口部位感染，如咽瘘等[18]。有报道，外科手术切口院内感染多重耐药菌常见葡萄球菌属和大肠埃希菌，并常对丁胺卡那霉素敏感[19]，但老年患者使用时应注意其耳毒性。本研究结果显示，耳鼻咽喉科老年患者手术切口感染多重耐药菌多为葡萄球菌属和肺炎克雷伯菌，可能和鼻咽喉属于呼吸道器官有关，下呼吸道的定植菌可以迁徙至上呼吸道，从而造成感染，故手术切口感染细菌也多来源于下呼吸道常见的肺炎克雷伯菌[20]。

多重耐药细菌感染不断出现逐渐威胁公共卫生健康，在治疗上比较棘手，且增加治疗成本。老年耳鼻喉多重耐药菌的社区感染，除了某些因素无法控制外，对长期用抗生素控制差或者症状反复的疾病，应及时行病灶分泌物的细菌培养加药敏试验，并根据结果选择敏感的抗生素。同时，应做好耳鼻咽喉头颈部肿瘤的筛查工作，提高老年患者耳鼻咽喉疾病的诊断率，还应加强老年患者耳鼻咽喉头颈恶性肿瘤等大手术围术期的管理，并尽量减少抗生素的联合使用。因老年患者对多重耐药菌易感，应对病房出入人员进行严格管理，做好消毒隔离制度，严格执行陪护制度，做好通风和空气消毒工作，进一步减少耳鼻咽喉科老年患者多重耐药菌的医院感染发生。但因本研究属于单中心观察回顾性研究，样本数量有限，观察时间不够长，得出的结果有一定局限性，有待将来多中心和大样本，长时间的前瞻性研究进一步确证。