早期宫颈腺癌雌孕激素受体表达状态的研究

宫颈癌是妇科三大恶性肿瘤之一，包括宫颈鳞癌(squamous cell carcinoma of cervix，CC)和宫颈腺癌(cervical adenocarcinoma，AC)，占女性癌症患者死亡原因的第4位。在世界范围内每年宫颈癌的死亡病例与新增病例约为27.5/50万[1]。近些年来由于对宫颈癌进行筛查、HPV疫苗的应用，宫颈癌发病率及死亡率均明显下降，但AC的发病率仍有上升趋势，尤其是年轻女性[2]。目前对于年轻AC患者术中保留附件及术后补充激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)是否安全尚具有争议。

有关雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)的表达在AC不同病理亚型中的研究，国内外报道较少。本文收集200例AC手术病例的石蜡标本常规进行ER、PR的检测，探讨ER、PR阳性率与AC患者病理亚型、绝经前后、FIGO分期、术后病理危险因素间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2006 年12月至2017年5月在我院手术的AC患者200例，年龄23～68岁，平均年龄46.2岁。绝经前患者162例，绝经后38例。就诊原因：同房出血79例(39.5%)，体检发现21例(10.5%)，月经紊乱44例(22.0%)，白带异常35例(17.5%)，绝经后出血21例(10.5%)。出现症状到就诊时间最短10余天，最长9年余。术前均未行放化疗或内分泌治疗。

1.2 手术及病理检测方法

200 例患者均接受广泛性子宫切除+盆腔淋巴清扫术+/-腹主动脉旁淋巴结切除术，均切除双附件。手术标本由我院病理科检测，在进行病理检查的同时，石蜡标本采用免疫组化SP法染色，测定ER、PR，试剂盒来自福州迈新公司。

1.3 分期及组织分类法

200例手术患者术前均按国际妇产科联盟2009年标准进行分期[3]，其中ⅠB1期174例，ⅠB2期19例，ⅡA1期5例，ⅡA2期2例。术后依据2014年WHO第4版女性生殖器官肿瘤分类，AC病理亚型：腺癌40例，黏液腺癌118例，绒毛管状腺癌7例，宫内膜样腺癌22例，透明细胞癌10例，浆液性腺癌3例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计数资料采用卡方检验，多个样本率的两两比较采用卡方分割法，检验水准α=0.05。

2 结果

200例AC患者中ER、PR表达均呈阳性24例，ER表达阳性15例，无PR表达阳性者。200例切除双附件的AC患者中术后病理6例存在附件转移。

2.1 ER、PR与病理亚型的关系

宫颈内膜样腺癌、绒毛状腺癌的ER和PR 同时阳性率高于其他病理亚型，但无明显统计学差异;不同病理亚型之间无统计学差异。宫颈腺癌、黏液腺癌、绒毛状腺癌、内膜样腺癌、透明细胞癌中ER、PR同时阴性率较阳性率高，具有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 不同宫颈腺癌病理亚型ER、PR阳性率比较(例，%)

2.2 ER、PR与绝经前后的关系

AC组织ER、PR同时阳性率在绝经前高于绝经后(P<0.05)；ER、PR同时阴性率较阳性率高，具有统计学差异(P<0.05)，见表2。我们认为ER、PR表达状态与AC患者绝经前后状态存在一定的相关性。

表2 宫颈腺癌患者绝经前后ER、PR阳性率比较(例，%)

2.3 ER、PR与FIGO分期的关系

AC ⅠB1、ⅠB2期ER和PR 同时阳性率高于ⅡA1、ⅡA2期，ACⅠB1、ⅠB2期ER阳性率低于ⅡA1、ⅡA2期，无明显统计学意义(P>0.05);ER、PR同时阴性率较阳性率高，具有统计学差异(P<0.05)，见表3。我们认为ER、PR表达状态与AC患者FIGO分期无明显相关性。

表3 宫颈腺癌FIGO分期的ER、PR阳性率比较(例，%)

2.4 ER、PR 与术后病理危险因素的关系

200例AC术后存在中危因素补充治疗73例，高危因素26例，附件转移6例，术后无危险因素未补充治疗95例。

根据我们的分析AC术后病理有无危险因素及附件转移ER、PR同时阴性率较阳性率高，具有统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 宫颈腺癌术后病理危险因素的ER、PR阳性率比较(例，%)

3 讨论

宫颈与子宫、乳腺等器官均是雌、孕激素发生生物学效应的靶器官，其功能、代谢和细胞增殖等均受到雌、孕激素的调节和影响。近年来国内外学者的研究报道均证明子宫内膜癌与乳腺癌的治疗及预后与ER、PR的表达状态存在密切的相关性，由此我们推论子宫颈癌的发生、发展和受雌、孕激素影响的其他靶器官一样，是否会受到雌、孕激素的影响? 近年来有学者认为宫颈癌中的AC对雌激素较为敏感，是激素依赖性肿瘤，类似于子宫内膜癌，手术时必须同时切除双侧附件。而目前对AC给予HRT治疗安全性的研究国内外甚少。本研究旨在探讨早期AC患者是否可行手术保留附件及术后给予HRT治疗提供一定的参考依据。

早期AC与CC，预后并无显著差异，故ⅠA～ⅡA 期AC治疗参考同期CC，但因其对化疗和放疗敏感性相对较低，首选手术治疗[4]，即根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫，此为标准的治疗方式。文献报道早期AC的卵巢转移率为2.37%～11%，而同期CC为0.4%～1.3%[5-7]。因此部分学者倾向于早期AC患者手术切除双附件。但近年来随着AC的发病年轻化，患者对生活质量要求的提高，保留卵巢意愿强烈，近年来的国外文献报道研究表明早期AC手术保留卵巢不影响患者术后生存率[8-9]，但该部分患者术后也存在术后补充放疗而影响卵巢功能。

对于年轻AC患者在绝经前切除卵巢或因放疗后卵巢功能快速衰竭或提前衰竭，体内雌激素水平骤降，出现围绝经期综合征及冠心病、骨质疏松等疾病，将严重影响身心健康。目前HRT是解决围绝经期症状最有效的方法，目前，较为肯定的观点是CC对雌激素不敏感，为非激素依赖性肿瘤，其发病与HPV等因素相关，手术或放化疗后给予HRT较为安全[10-11]。而对AC给予HRT治疗安全性的研究国内外甚少。

目前国内外对AC不同病理亚型的ER、PR表达的研究较少，国外仅Atlas等[12]通过对13例宫颈透明细胞癌运用免疫组化的方法进行研究，发现肿瘤组织中不含雌孕激素受体，推断其可能不受激素的影响，具有安全使用HRT的可能。

基于以上内容，经过我院对200例早期AC(ⅠB1～ⅡA2期)患者术后宫颈癌组织进行ER、PR检测，我们初步认为AC中的病理亚型中腺癌(普通型)、粘液腺癌、绒毛状腺癌、内膜样腺癌、透明细胞癌中ER、PR同时阴性率较阳性率高，具有统计学差异(P<0.05)，而浆液性腺癌因病例数极少无法统计分析。依据本研究内容，我们初步认为AC与CC类似，均为非激素依赖性肿瘤，我院早期AC患者术后卵巢转移率为3%，故认为早期AC手术患者可考虑保留卵巢，及术后可考虑予以HRT治疗缓解更年期症状。AC的ER、PR在FIGO分期、绝经前后、术后危险因素及附件转移的阴性率均高于阳性率，具有统计学差异(P<0.05)，我们认为AC的病情严重程度与ER、PR的表达无明显相关性，不能作为预测疾病发生发展的指标。

基于本研究数据，我们初步认为对于早期AC手术后的患者，常规进行宫颈癌组织ER、PR检测，可以为术后提供HRT治疗提供依据，但HRT 是否会对宫颈癌患者的预后产生不利影响仍需进一步随访及研究。