视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展

王春琛　陈志刚　王洪　李彬　邢怡　王桂玲　刘春红

[摘要] 视神经脊髓炎是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，此病作为中枢神经系统脱髓鞘疾病在亚洲高发，复发率高，临床症状重、预后差，严重影响患者生活质量，近期成为神经免疫学科中的研究热点。本文从疾病的发病特点、流行病学、病理生理基础、临床表现、诊断性评价、诊断标准、鉴别诊断情况、急性期治疗、预防发作治疗及预后等方面进行了总结分析，为临床诊治和进一步科学研究提供思路。

[关键词] 视神经脊髓炎谱系疾病；研究现状；神经免疫

[中图分类号] R744.52 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（b）-0032-07

[Abstract] Neuromyelitis optica is an inflammatory demyelinating disease of central nervous system involving the optic nerve and spinal cord. As a demyelinating disease of the central nervous system， it has high incidence in Asia. It has high recurrence rate， severe clinical symptoms and poor prognosis， which affect the life quality of patients seriously. Recently， it has become a hot topic in the study of neuroimmunology area. In this paper， we summarize and analyze the characteristics， epidemiology， pathophysiological basis， clinical manifestation， diagnostic evaluation， diagnostic criteria， differential diagnosis， acute stage treatment， prevention of attack treatment and prognosis of the disease， in order to provide ideas for clinical diagnosis and further scientific research.

[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorders； Research status； Neuroimmunology

视神经脊髓炎（neuromyelitis optic，NMO）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。随着NMO特异性抗体NMO-IgG的发现，NMO的定义发生巨大变化。2007年，Wingerchuk等提出“视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）”的概念，2015年国际视神经脊髓炎诊断小组（IPND）制定新的NMOSD诊断标准，取消NMO定义并将其归入NMOSD范畴。NMOSD在亚洲高发，复发率高，临床症状重、预后差，严重影响患者生活质量。合理选用治疗方案对缓解病变、延缓进展、提高生活质量具有重要意义。本文对NMOSD的现状进行梳理和报道。

1 NMOSD简介

NMO和NMOSD属于罕见的抗体介导的以脊髓和视神经为主要受累的CNS疾病[1]。此疾病标志性的临床症状是复发性长节段横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）和视神经炎（optic neuritis，ON）。自从发现了水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG），这种疾病被认为是不同于多发性硬化（MS）的另一类疾病。而旧的诊断是根据NMO和NMOSD的臨床表现分别做诊断标准，最新的诊断标准把二者统一归于NMOSD。

2 流行病学

NMO病例在所有人种中都被报道过，有研究报道其患病率在0.5/100 000～10/100 000[2-5]。和其他自身免疫病相似，此疾病好发于女性。复发是此疾病常见的病程，在80%～90%的病例中可见复发病程。女性和男性发病比率大多是在5∶1.6～10∶1.6[6]，发病年龄中位数为39岁。不同于大多数MS患者，MS表现为首次发病年龄更早，通常在20岁和40岁[2-3，6-7]。

全世界NMO和NMOSD的发病频率大体是一致的，但队列研究显示与白人比较，亚洲人群特发性脱髓鞘性CNS疾病患者AQP4抗体阳性的比例偏高[1]。此外，美国队列研究表明黑人的发病率会更高，这一发现在某项2个郡县关于发病率和流行率的人口统计学的研究上得到了印证。这一观察得到了2个不同国家关于发病率和流行率人口统计学研究的支持。以高加索人群为主的奥姆斯特德和明尼苏达县的患病率是每100 000人中有3.9人；而在以勒比黑人占主要人口的加勒比海东部加勒比海的马提尼克岛屿上，发病率为10/100 000[3]。关于种族特异的患病率的统计数据，这2个国家是相似的，黑人的患病率是白人的2.4倍。

与非白人相比，东亚人群天生具有发作为NMOSD的更高风险因素，表明该病可能有种族遗传基础。现代先进的基因测序技术已经发现了几个潜在可能增加NMOSD发病风险的基因，如人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。事实上，早先的研究提示在亚洲的NMOSD患者人群中，HLA-DPB1*05：01更为普遍，而在高加索NMOSD人群中，DRB1*03：01更为常见[8]。这些以HLA为基础的等位基因可能影响抗原呈递，进而诱导过度自身免疫过程。而那些非HLA基因，如白细胞介素17受体（interleukin 17 receptor，IL-17R），CD226和胆固醇7a-羟化酶（chelesterol 7a-hydroxylase，CYP7A1），在不同的研究和不同的人群中对疾病发作的潜在意义尚不一致[9]。尽管NMOSD的确切病因及发病机制尚不明确，遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用被认为参与其发病。NMOSD的患病率持续在上升，推测可能与某些特定的环境变化的影响有关，如卫生习惯的改变和抗生素的使用[9]。感染类疾病近期成为关注热点，因为其以往常常被认为是多种自身免疫类疾病的诱发因素，包括MS、1型糖尿病和类风湿关节炎[10]。此外，感染类疾病如结核菌感染和幽门螺旋杆菌感染在亚洲比欧洲或北美地区更为流行，并且与NMOSD疾病的高发率平行[11]。

3 病理生理基础

和MS症对比，NMO更精确地以攻击星性胶质细胞为病理基础导致早期CNS脱髓鞘改变。动物实验和以人为主的研究均表明，其病理生理过程是以外周产生的AQP4-IgG自身抗体通过结合星形胶质细胞足突，诱导补体介导作用在CNS，引起细胞损伤、粒细胞浸润和星形胶质细胞死亡。星型胶质细胞的死亡导致次级少突胶质细胞的死亡、脱髓鞘改变和神经元最终死亡。经典的NMO病灶病理表现为在AQP4阳性分布的星形胶质细胞出现以巨噬细胞细胞广泛浸润的泛坏死[12-13]。

一些体内和体外的研究试验表明，AQP4-IgG（又名MNO-IgG）是NMO重要的发病因素[12，14]。AQP-4是一种主要表达在CNS的水通道蛋白，它的功能主要是在细胞膜两侧存在渗透压梯度差时，促进细胞膜内外双向水流动[12]。研究表明注射NMO血清学阳性患者的免疫球蛋白到小鼠的脑内可以产生NMO病灶，注射后7 d，小鼠脑内表现为NMO组织学重要的病理改变，包括广泛的炎性细胞浸润、周围血管补体沉积、AQP-4表达缺乏、脱髓鞘和神经元细胞坏死。

AQP4-IgG的疾病相关性和临床致病性已经在人体研究中得到证实。血清滴度水平高的患者表现为疾病活动度高和在MRI显像中呈更长节段的脊髓损害加重病情[12，14]。血清滴度水平高的患者也可以增加全盲的风险并且在MRI上表现为更广泛的颅内病灶[12]。在一项纵向研究中，8例血清学阳性的患者在利妥昔单抗、咪唑嘌呤及环磷酰胺免疫抑制治疗后，血清抗体滴度呈显著下降[14]。

NMO患者鞘内注射抗体生成缺失提示AQP4-IgG是在外周产生，并继而进入CNS[13]。研究已经证实NMO患者外周血中依赖B细胞亚群（CD271、CD381、CD180）的白细胞介素6（IL-6）是产生AQP4-IgG的主要来源[15-16]。这些B细胞在形态学和表型上与浆细胞一致，在NMO复发阶段检测到扩增，并且在对IL-6反应时可以产生更多AQP4-IgG。此外，应用抗IL受体抗体阻断IL-6可以降低浆细胞的体外存活，所以抑制IL-6可以变成治疗此疾病的一种方法[15]，引起越来越多的学者关注。

目前仍有很多关于NMO致病的病理机制不明确，包括耐受机制的丧失和自身抗体的形成，NMO/NMOSD学清学阴性的发病机制及AQP4-IgG破坏血脑屏障的机制。

4 临床表现

经典的NMO的临床表现为反复发作的急性TM和/或单侧或双侧缓解期不能完全恢复的ON。随着AQP4-IgG的发现，越来越多的人认识到不典型的其他潜在临床表现，包括脑干损伤和大脑综合征，最终IPND在2015年修订了NMO的诊断标准[17]。发作期的特点是数天或数月内出现神经功能缺损，逐渐导致进展性残疾。多数患者（80%～90%）经历过复发病程，而且复发周期往往不可预知。在1篇梅奥医院评价的71例NMO患者综述中指出，60%的患者在1年内复发，90%患者在3年内复发[17-18]。

4.1 TM

TM多指的是一组脊髓炎性病变导致的功能障碍，包括双侧运动感觉障碍、脊髓自主神经功能受损、由脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）或MRI证实的脊髓炎，并且除外压迫、放射后改变和血管类疾病[19]。某些特定的感染、脱髓鞘改变和自身免疫活动都可以导致TM。其他和NMOSD同时伴发的可以导致自身免疫性TM的疾病有系统性红斑狼疮、干燥综合征、抗磷脂综合征和神经系统结节病。TM的脊髓病灶在NMOSD中发病形式往往是严重的，导致截瘫、四肢瘫、膀胱功能障碍和尾骶部感觉丧失[6]。

MRI成像最常见的病灶形态为长节段TM（LETM），病損超过3个或以上的脊髓节段的病变，常累及颈、胸段脊髓。病变大多数在脊髓中央灰质，其中急性病变往往可见横贯面的脊髓肿胀并伴有钆增强[6，20]。

4.2 ON

ON是视神经炎性病变，表现为视力丧失和眼球运动后加剧的眼痛。和MS的ON相比，NMO的ON表现得更严重，表现为双侧同时受损或快速进展的视力障碍[6]。在急性发作期，MRI可以在T2加权像并抑脂序列上见增强信号，或T1轧剂增强可见视神经或视交叉强化[17，21]。视神经的病损节段往往比较长，扩展至1/2眶后至视交叉视神经长度，常累及视神经后部或视交叉。急性ON的患者，视神经扫描中84%显示T2加权短峰反转恢复序列可见增强信号，94%的患者自旋回波序列中可见T1轧剂强化[22]。

4.3 脑干综合征

最后区综合征引起的延髓受累的临床表现有顽固性呃逆和/或恶心呕吐，影像学表现为累及延髓背侧病变（特别是最后区），但只有一小部分急性呕吐或打嗝的NMO/NMOSD患者在传统的成像技术上检测到有相应病灶[17，23]。在258例NMO患者的国际多中心研究中，脑干体征很常见，31%的队列人群发病为脑干损伤，而且是最常见的最初发作体征（54%）或病程早期出现的体征[23]。最常见的症状是呕吐（33%）、呃逆（22%）、眼球运动功能障碍（20%）和瘙痒（12%）。其他报道的脑干症状包括听力丧失、面瘫、眩晕、前庭性共济失调和三叉神经痛。

5 诊断性评价

初步的诊断学评价应该包括AQP4抗体的血清学检测、脑和脊髓的神经影像、CSF分析和眼科评价。

5.1 血清AQP4-IgG检测

AQP4-IgG测试是诊断性评价的重要组成部分。尽管精确的测试取决于所用的检测方式，AQP4-IgG具有适度的敏感性和很高的特异性。原始的测定方法是免疫荧光法，报道其敏感性为58%～75%，特异性是85%～99%，细胞转染检测方法具有更高的敏感性（74%～83%）和特异性（100%）[3，24]。一小部分血清学检测阴性的符合NMOSD诊断标准的患者随后发现AQP4-IgG阳性，所以建议在疾病反复发作时需要再次检测此抗体。另外，由于在某些病例中抗体的滴度在疾病发作时升高，在应用治疗后降低，故复检抗体水平应在使用免疫抑制剂和抗体靶向治疗前[17]。然而，由于研究者还不能确定预测疾病复发的抗体水平临界值，故没有任何数据支持对于确诊疾病的患者应如何规律地监测抗体水平[25-26]。

5.2 CSF

CSF的研究包括细胞计数、细胞学、蛋白、CSF白蛋白-血清比率，CSF血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）比率和寡克隆区带（oligoclonal bands，OCBs）[27]。CSF检测对于MS和NMOSD具有良好差异性，所以其有助于鉴别这两种疾病。例如NMOSD更可能引起CSF淋巴细胞增多（约35%的发生率），特别是中性粒细胞或嗜酸性粒细胞，且与OCBs的表达相关性更低[17]。NMOSD的患者CSF中IL-6水平也是增加的，而在MS患者中却没有观察到[1]。很少见AQP4-IgG在血清学检查阴性而在CSF中检测是阳性，因此CSF中AQP4-IgG阳性并不有助于诊断。

5.3 眼科检查

行眼科检查时，ON患者会表现出对色彩的感知力下降或“红色饱和”现象（受影响的眼把红色物体看作橙色或灰色），同时在眼底检查时可能有轻度视盘肿胀，如果是单侧眼受累，会出现瞳孔传入障碍。

5.4 神经影像学检查

神经影像学检查是诊断评估的一个重要方面，特别是在临床特征符合NMOSD诊断而AQP4-IgG阴性的患者。患者应进行脑和脊髓增强或不增强的核磁共振成像检查，如考虑为ON应完善视神经MR检查。与临床上最常见的症状相关的影像学表现在“临床表现”部分进行了描述。

6 诊断标准

新的NMOSD诊断标准被IPND修订后在2015年发表[17]。和既往的NMO诊断标准对比，新的诊断标准对NMOSD这一术语进行了定义，分为血清学阳性和血清学阴性的谱系疾病。血清学阴性的患者需要满足更严格的以神经影像学为基础的临床诊断标准。新的诊断标准中的临床表现除了视神经和脊髓受累，还定义了6种核心临床特征。这些核心临床特征和血清学阳性及阴性疾病的特异性诊断标准采取2015年IPND制定的NMOSD诊断标准：

AQP4-IgG阳性的NMOSD诊断标准：至少1项核心临床特征；用可靠的方法检测AQP4-IgG阳性（推荐CBA法）。

AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG未知状态的NMOSD诊断标准：在1次或多次临床发作中，至少2项核心临床特征并满足下列全部条件，①至少1项临床核心特征为ON、急性LETM或延髓最后区综合征；②空间多发，2个或以上不同的临床核心特征；③满足MRI附加条件；④用可靠的方法检测AQP4-IgG阴性或未检测；⑤排除其他诊断。

核心临床特征：ON；急性脊髓炎；最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；急性脑干综合征；症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD特征性脑内病变；大脑综合征伴有NMOSD特征性大脑病变。

AQP4-IgG阴性或未知状态的NMOSD MRI附加条件：①急性ON需脑MRI有下列之一表现。脑MRI正常或仅有非特异性白质病变；视神经长T2信号或T1增强信号>1/2视神经长度，或病变累及视交叉。②急性脊髓炎。长脊髓病变>3个连续锥体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩>3个连续锥体节段。③最后区综合征。延髓背侧/最后区病变。④急性脑干综合征。脑干室管膜周围病变。

7 鉴别诊断

NMO的标志性特征就是长节段性脊髓炎，需要和感染、自身免疫、脱髓鞘和副肿瘤综合征导致的长节段脊髓炎鉴别。值得注意的是，至少29%最终被诊断为NMO/NMOSD的患者最初被误诊为MS[4]，区分这2类疾病至关重要，用于MS治疗的药物如β干扰素，会加重NMO病情。实验室检查可以帮助我们把NMO从MS中鉴别出来，包括AQP4-IgG血清学阳性（NMO/NMOSD患者70%～90% AQP4-IgG表现为阳性；MS患者AQP4-IgG表现为阴性）和没有OCBs阳性表现（NMO/NMOSD患者中约15%呈现OCBs阳性；MS患者中约80%呈现OCBs阳性）。神经影像学检查也是鉴别诊断中至关重要的部分，MS的脊髓病变往往位于灰质外围，通常涉及节段较短，常<1个椎体长度[28]，而NMO/NMOSD常表现为长节段广泛的脊髓损害。

TM需鉴别诊断：①脱髓鞘。MS、NMO、特发性TM、急性播散性脑脊髓炎。②感染性。a.细菌，包括梅毒、结核杆菌、莱姆病。b.病毒，包括单纯疱疹病毒2型、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒、甲型肝炎和丙型肝炎病毒。c.寄生虫，包括囊虫、血吸虫、管圆线虫、颚口线虫。d.真菌，包括放线菌属、粗球孢子菌、曲霉属、皮炎芽生菌。③副肿瘤性。神经元突触前膜蛋白抗体（乳腺癌）、CRMP-5抗体（小细胞肺癌）。④自身免疫性/炎性。系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经结节病、混合性结缔组织病、白塞病。

8 急性期治疗

初次发作和复发病程都需要大剂量的激素冲击治疗，标准的激素治疗原则是甲基强的松龙1 g/静脉注射，持续3～5 d，后改为口服激素并逐渐减量。口服激素时间通常维持尽可能长，直至免疫抑制药物充分起效。血浆置换治疗被推荐作为对急性期大剂量激素治疗效果不佳的病例选择之一，同时需要考虑到受损脱髓鞘脊髓的节段[6，27]。

9 预防发作的治疗

一旦NMOSD的诊断被证实，应该尽早开展长期免疫抑制治疗。治疗的目标是延缓复发时间，减轻发作时的严重性，减少远期功能残障。鉴于此种疾病的罕见性，没有随机对照试验来指导治疗策略。

然而，观察性的研究显示多种免疫抑制剂可以改善其预后，包括利妥昔单抗、麦考酚酸莫酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）和米托蒽醌[26-27]。

9.1 利妥昔单抗

几项开放性研究显示利妥昔单抗的治疗可以降低疾病复发率和功能残疾，大多数专家认为它是预防发作的一线疗法[29-31]。一项关于NMOSD患者应用利妥昔单抗治疗的综述显示，平均64%的患者在12～67个月的随访期无复发[31]。一项收录30个利妥昔单抗治疗NMOSD患者的長期研究显示87%的患者复发率显著降低，93%的患者在5年的随访中病情趋于稳定或改善，并且没有增加B细胞耗竭的长期安全风险[30]。此药物用于治疗NMOSD的不良反应出现率和治疗其他疾病相似，如类风湿性关节炎，包括输液反应和感染[31]。

利妥昔單抗的治疗起始给予2次输注1 g，间隔2周；或按375 mg/m2体表面积给药，间隔4周。多种维持治疗的方式曾被报道，包括每隔6～9个月再次给药，监测到CD19计数超过0.1%时再次给药，或治疗目标使周围循环的记忆B细胞（外周血单核细胞中的CD271细胞）降至0.05%以下[30-31]。尽管有数据显示CD271计数上升可以增加疾病复发概率[30]，但没有随机对照的数据显示哪一种维持期治疗更优。

9.2 其他免疫抑制剂

有观察性研究显示MMF和AZA在预防疾病复发上有适中的疗效和可接受的安全性。一项在法国的研究纳入了67例NMOSD患者以MMF治疗，在治疗期间51%的患者再次复发；63%的患者继续此治疗，83%的患者病情稳定或残疾程度得到改善，治疗后的平均年复发率由治疗前的1降至0[32]。同样，一项AZA疗效的研究纳入了99例NMO/NMOSD患者，结果显示和治疗前比较，疾病复发率降低，病情稳定或残疾程度改善[33]。虽然有些病例报道提示米托蒽醌具有预防复发的作用[34]，但使用受限于其副作用（包括心脏毒性和治疗相关的急性白血病）和治疗时间。环磷酰胺和甲氨蝶呤也曾被用于治疗此病，但数据证据不足以支持它们作为一线用药[27]。

10 新兴疗法

10.1 艾库组单抗

NMOSD的核心发病机制为多数AQP4-IgG隶属于IgG1亚类，可以激活补体，补体级联复合物膜受到攻击，导致星形胶质细胞损伤。由于对补体活化在NMOSD发病中的重要性的认识，故产生了阻断补体级联反应的靶向治疗。艾库组单抗是人源化抗补体蛋白C5的单克隆抗体，通过中和C5，可以抑制其裂解为C5a和C5b，从而防止炎症产生和细胞激活C5肽，产生终极的膜攻击复合物C5b-9和可溶性C5b-9炎性成分。此药物目前批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血尿毒综合征的治疗，其用于NMOSD的治疗尚在研究阶段。一项公开标签预试验研究的结果发表在2013年的柳叶刀神经病学杂志上[35]，收集的14例AQP4-IgG血清学阳性的NMOSD患者，均为6个月内至少发作2次或12个月内发作3次以上的患者。14例患者中6例既往治疗失败，5例在入组前未应用过预防疾病复发的治疗。受试者接受每周600 mg艾库组单抗静脉注射持续4周，第5周应用900 mg，然后每2周900 mg，持续48周。主要终点是以疾病发作次数和安全性来评价的疗效。12个月后治疗的12例患者均无复发；2例可能有复发。1例患者在第1次注射艾库组单抗后出现脑膜炎球菌性脓毒症，后2个月再次出现无菌性脑膜炎，没有其他与药物有关的严重不良事件。5例患者在12个月内发作8次后而撤回艾库组单抗治疗。关于艾库组单抗的进一步随机对照研究需基于以上研究基础展开。

10.2 托珠单抗

假设IL-6参与了NMOSD发病机制过程，在NMOSD患者的CSF和周围血清中检测到IL-6水平的升高，尤其在复发期间。IL-6也促进AQP4-IgG由浆母细胞中的产生和分泌。托珠单抗作为人源化单克隆抗体通过对抗IL-6受体起效，被批准用于治疗巨细胞性动脉炎和类风湿性关节炎，曾被小规模非系统地用于治疗NMOSD患者。若干病例报告和一项前瞻性试验研究显示托珠单抗治疗NMO患者12～24个月可以减轻临床病情和MRI疾病活动度[36-37]。此结果被一项评价托珠单抗长疗程治疗的回顾性研究证实，研究纳入8例严重复发患者，此8例患者对包括那他珠单抗等其他免疫治疗无效[38]。

新疗法阻断了AQP4-IgG和AQP4的结合或使部分AQP4-Ig区域失活。水通道单抗是一种非致病性的单克隆抗体，其产生于重组单克隆AQP4-IgG和AQP4结合过程中。它可以完全取代NMO患者血清中的AQP4-IgG，防止补体介导和细胞介导的毒性反应。另外，它被证实在接受脑内AQP4-IgG和补体的小鼠中可以降低脊髓切片培养中的NMO病灶损伤[39]。

11 预后

NMOSD患者由于高致残率所以普遍预后不良。德国的一项研究中185例NMOSD患者总计发作871次，仅22%的患者发作完全缓解，6%的患者显示完全无恢复[40]。疾病病程趋于良好有可能的独立相关因素包括没有脊髓炎发作（比如仅为孤立的ON）、发病年龄小、第1次发作后完全缓解、第1年发作频率低下[5，40]。大约一半的患者发病5年内伴有严重的视觉损害或运动功能受损[5，41]。与疾病相关最常见的死亡原因是神经源性呼吸衰竭，在队列研究中被报道死亡率达23%～50%[5，41]。随着对NMOSD发病机制的更深入研究和包括靶向治疗的治疗方式改善，预期以上结果会得到改善。

[参考文献]

[1] Uzawa A，Mori M，Kuwabara S. Neuromyelitis optica：concept，immunology and treatment [J]. J Clin Neurosci，2014， 21（1）：12-21.

[2] Asgari N，Lillevang ST，Skejoe HP，et al. A population-based study of neuromyelitis optica in Caucasians [J]. Neurology，2011，76（18）：1589-1595.

[3] Flanagan EP，Cabre P，Weinshenker BG，et al. Epidemiology of aquaporin-4 autoimmunity and neuromyelitis optica spectrum [J]. Ann Neurol，2016，79（5）：775-783.

[4] Mealy MA，Wingerchuk DM，Greenberg BM，et al. Epidemiology of neuromyelitis optica in the United States：a multicenter analysis [J]. Arch Neurol，2012，69（9）：1176-1180.

[5] Cabrera-Gómez JA，Kurtzke JF，Gonzalez-Quevedo A，et al. An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba [J]. J Neurol，2009，256（1）：35-44.

[6] Sellner J，Boggild M，Clanet M，et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica [J]. Eur J Neurol，2010，17（8）：1019-1032.

[7] Confavreux C，Vukusic S. The clinical epidemiology of multiple sclerosis [J]. Neuroimaging Clin N Am，2008，18（4）：589-622，ix-x.

[8] Wang H，Dai Y，Qiu W，et al. HLA-DPB1 0501 is associated with susceptibility to anti-aquaporin-4 antibodies positive neuromyelitis optica in southern Han Chinese [J]. J Neuroimmunol，2011，233（1/2）：181-184.

[9] Brum DG，Barreira AA，dos Santos AC，et al. HLA-DRB association in neuromyelitis optica is different from that observed in multiple sclerosis [J]. Mult Scler，2010，16（1）：21-29.

[10] Kim HJ，Park HY，Kim E，et al. Common CYP7A1 promoter polymorphism associated with risk of neuromyelitis optica [J]. Neurobiol Dis，2010，37（2）：349-355.

[11] Liu C，Wang G，Liu H，et al. CD226 Gly307Ser association with neuromyelitis optica in Southern Han Chinese [J]. Can J Neurol Sci，2012，39（4）：488-490.

[12] Zhao GX，Liu Y，Li ZX，et al. Variants in the promoter region of CYP7A1 are associated with neuromyelitis optica but not with multiple sclerosis in the Han Chinese population [J]. Neurosci Bull，2013，29（5）：525-530.

[13] Takahashi T，Fujihara K，Nakashima I，et al. Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO：a study on antibody titre [J]. Brain，2007，130（Pt 5）：1235-1243.

[14] Steelman AJ. Infection as an Environmental Trigger of Multiple Sclerosis Disease Exacerbation [J]. Front Immunol，2015，6：520.

[15] Chihara N，Aranami T，Sato W，et al. Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（9）：3701-3706.

[16] Papadopoulos MC，Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica [J]. Lancet Neurol，2012，11（6）：535-544.

[17] Wingerchuk DM，Banwell B，Bennett JL，et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders [J]. Neurology，2015，85（2）：177-189.

[18] Wingerchuk DM，Hogancamp WF，O'Brien PC，et al. The clinical course of neuromyelitis optica（Devic′s syndrome）[J]. Neurology，1999，53（5）：1107-1114.

[19] Beh SC，Greenberg BM，Frohman T，et al. Transverse myelitis [J]. Neurol Clin，2013，31（1）：79-138.

[20] Nakamura M，Miyazawa I，Fujihara K，et al. Preferential spinal central gray matter involvement in neuromyelitis optica. An MRI study [J]. J Neurol，2008，255（2）：163-170.

[21] Araki M，Matsuoka T，Miyamoto K，et al. Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica：a pilot study [J]. Neurology，2014，82（15）：1302-1306.

[22] Kupersmith MJ，Alban T，Zeiffer B，et al. Contrast-enhanced MRI in acute optic neuritis：relationship to visual performance [J]. Brain，2002，125（Pt 4）：812-822.

[23] Kremer L，Mealy M，Jacob A，et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica：a multicenter study of 258 patients [J]. Mult Scler，2014，20（7）：843-847.

[24] Fryer JP，Lennon VA，Pittock SJ，et al. AQP4 autoantibody assay performance in clinical laboratory service [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2014，1（1）：e11.

[25] Jarius S，Aboul-Enein F，Waters P，et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-term course of neuromyelitis optica [J]. Brain，2008，131（Pt 11）：3072-3080.

[26] Pellkofer HL，Krumbholz M，Berthele A，et al. Long-term follow-up of patients with neuromyelitis optica after repeated therapy with rituximab [J]. Neurology，2011，76（15）：1310-1315.

[27] Trebst C，Jarius S，Berthele A，et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica：recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group （NEMOS）[J]. J Neurol，2014，261（1）：1-16.

[28] McDonald WI，Compston A，Edan G，et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis：guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis [J]. Ann Neurol，2001，50（1）：121-127.

[29] Kimbrough DJ，Fujihara K，Jacob A，et al. Treatment of Neuromyelitis Optica：Review and Recommendations [J]. Mult Scler Relat Disord，2012，1（4）：180-187.

[30] Kim SH，Huh SY，Lee SJ，et al. A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder [J]. JAMA Neurol，2013，70（9）：1110-1117.

[31] Collongues N，de Seze J. An update on the evidence for the efficacy and safety of rituximab in the management of neuromyelitis optica [J]. Ther Adv Neurol Disord，2016，9（3）：180-188.

[32] Montcuquet A，Collongues N，Papeix C，et al. Effectiveness of mycophenolate mofetil as first-line therapy in AQP4-IgG，MOG-IgG，and seronegative neuromyelitis optica spectrum disorders [J]. Mult Scler，2017，23（10）：1377-1384.

[33] Collongues N，de Seze J. Current and future treatment approaches for neuromyelitis optica [J]. Ther Adv Neurol Disord，2011，4（2）：111-121.

[34] Cabre P，Olindo S，Marignier R，et al. Efficacy of mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum：clinical and neuroradiological study [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（5）：511-516.

[35] Pittock SJ，Lennon VA，McKeon A，et al. Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders：an open-label pilot study [J]. Lancet Neurol，2013，12（6）：554-562.

[36] Kieseier BC，Stuve O，Dehmel T，et al. Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica：implication for cellular immune responses [J]. JAMA Neurol，2013，70（3）：390-393.

[37] Krampla W，Aboul-Enein F，Jecel J，et al. Spinal cord lesions in patients with neuromyelitis optica：a retrospective long-term MRI follow-up study [J]. Eur Radiol，2009，19（10）：2535-2543.

[38] Ringelstein M，Ayzenberg I，Harmel J，et al. Long-term Therapy With Interleukin 6 Receptor Blockade in Highly Active Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder [J]. JAMA Neurol，2015，72（7）：756-763.

[39] Tradtrantip L，Zhang H，Saadoun S，et al. Anti-aquaporin-4 monoclonal antibody blocker therapy for neuromyelitis optica [J]. Ann Neurol，2012，71（3）：314-322.

[40] Kleiter I，Gahlen A，Borisow N，et al. Neuromyelitis optica：Evaluation of 871 attacks and 1，153 treatment courses [J]. Ann Neurol，2016，79（2）：206-216.

[41] Wingerchuk DM，Weinshenker BG. Neuromyelitis optica： clinical predictors of a relapsing course and survival [J]. Neurology，2003，60（5）：848-853.

（收稿日期：2018-05-11 本文編辑：张瑜杰）