伴童年期创伤抑郁症炎症系统及脑影像学研究进展

王丹丹 陆邵佳

[摘要] 现有研究证据表明童年创伤是抑郁症发生发展的显著危险因素，而伴童年创伤的抑郁症可能是抑郁症的一个重要功能亚型，拥有其独特的临床表现和生物学改变。本文旨在总结伴童年期创伤抑郁症患者其炎症系统功能活性和情绪相关脑区影像学特征以及这类患者炎症系统活性和情绪相关脑区结构与功能改变的相关性。

[关键词] 童年创伤；抑郁症；炎症系统；情绪相关脑区；脑结构和功能

[中图分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0161-04

[Abstract] The available research evidence indicates that childhood trauma is a significant risk factor for the occurrence and development of depression. Depression complicated with childhood trauma may be one of the important functional subtypes of depression， and has its unique clinical manifestations and biological changes. This article aims to summarize the inflammatory systemic functional activity and emotion-related brain imaging features in the patients with childhood traumatic depression， and the correlation between inflammatory system activity and structural and functional changes in the emotion-related brain structures of these patients.

[Key words] Childhood trauma； Depression； Inflammatory system； Emotion-related brain regions； Brain structure and function

童年创伤（childhood trauma），主要是指发生在儿童或青少年时期的负性事件，它们超出个体应对能力，并会导致机体长时间处于应激状态[1]。童年创伤严重影响青少年身心健康，为社会及家庭带来巨大负担，已受到全球范围的广泛关注。一项系统综述表明，中国18岁以下的儿童期躯体虐待发生率高达26.6%，儿童期躯体或情感忽略为26%，情感虐待为19.6%，性虐待为8.7%[2]。童年创伤会显著增加个体成年后罹患抑郁症的风险，并且会使抑郁症的临床症状更加复杂，显著增加抑郁症患者的自杀、复发、抗抑郁药治疗阻抗以及疾病负担等[3]。基于此，有学者认为伴童年创伤的抑郁症可能是抑郁症的一个重要功能亚型，具有其独特的发病机制、临床表现以及病程和预后等，是抑郁症临床和研究中特别值得关注的类型[4]。本文将回顾伴童年期创伤抑郁患者的炎症系统及脑影像学研究进展，旨在澄清这一类抑郁症患者部分临床特征，为这类抑郁症的临床诊断及治疗提供新的思路和科学依据。

1 炎症系统功能活性

近年来，炎症系统功能失调在抑郁症发生发展过程中的作用备受关注。早期的动物实验发现，在注射促炎因子如白介素-1（interleukin， IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）后小鼠会表现出一系列“疾病行为（sickness behavior）”，如：社会探索能力下降、食欲和水的摄入减少、行为活动减少等[5]，这些行为与抑郁症的临床表现较为类似。随后的临床研究表明抑郁症存在炎症反应系统（inflammation response system，IRS）的过度激活，主要是促炎因子，如：IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等的大量釋放[6]以及Th1/Th2（辅助性T细胞，T helper cell，Th）细胞因子的比例（如：INF-γ/IL-4，INF-γ/IL-10等）失衡[7]。同时，与炎症反应相关的C反应蛋白（C reactive protein，CRP）在抑郁症患者中也显著升高[8]。炎症系统的活性也与抑郁症患者临床症状的严重程度以及对抗抑郁药的反应密切相关[9]。尽管如此，目前这方面的研究结果仍存在很多不一致，并非所有的抑郁症都出现炎症系统的激活。Einvik G等[10]检测了抑郁症患者血浆中17种细胞因子（包括上述炎症因子）的水平，但与健康对照相比却没有任何阳性发现。因此，有研究指出抑郁症炎症系统的功能受很多因素的影响，而其中童年创伤就是重要的一个方面[11]。

炎症是机体免疫系统对有害刺激发生反应的一部分，童年创伤，通常作为一系列持续、慢性的应激事件也能引起炎症系统的激活。早期动物研究曾对小鼠进行条件厌恶刺激、足部电刺激或躯体约束等，研究发现刺激后小鼠血浆中IL-6水平明显升高，但无组织损伤或肉眼可见的炎症反应。有动物研究建立应激小鼠模型，发现出生后1周内暴露于应激的雄鼠及雌鼠其血浆及脑组织的促炎因子水平（如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α）均显著升高[12]。临床研究则发现伴童年创伤个体成年后血浆中CRP水平升高，且此结果与个体成年后遭遇的应激事件、个体健康情况、早年伴发的其他危险因素无显著关联[13]。童年创伤引起个体成年后血浆中促炎因子（如：IL-1β、IL-6、TNF-α）水平的升高也在其他研究中得到证实[14]。这些研究结果均提示童年创伤可导致个体成年后处于炎症系统激活的状态，这与抑郁症中的发现是非常类似的。基于此，Danese A等[15]将童年创伤引入了抑郁症炎症系统功能的研究，结果发现个体成年后血浆CRP水平的升高与童年创伤相关，这种相关性在伴童年创伤的抑郁症患者中最为显著。我们前期利用细胞因子芯片技术的研究也有类似的发现，与无童年创伤的健康对照相比，抑郁症存在包括IL-1β及其受体IL-1R1在内的13种细胞因子水平升高，但将童年创伤的影响排除后这种差异明显减弱并不再具有统计学意义，只有伴童年创伤的抑郁症更容易出现这13种细胞因子水平的升高。这些证据表明伴童年创伤的抑郁症更易出现炎症系统的激活，因此，区分是否存在童年创伤史在抑郁症炎症系统功能的研究中是十分必要的。

2 情绪相关脑区影像学特征

上述研究结果提示，童年创伤会导致个体成年后炎症系统的异常激活，甚至在健康成人中这种现象也早已存在，可能反映了伴童年创伤个体对抑郁症易感的特征。同时，炎症系统的异常激活参与了伴童年创伤抑郁症的发生过程。

如果说炎症系统的异常激活参与了伴童年创伤抑郁症的发生过程，那么它对这类抑郁症患者脑结构和功能有什么影响呢？过去20年，核磁共振技术得到了快速发展，也大量地运用于对疾病病因和发病机制的研究，尤其是精神疾病。在此基础上，抑郁症的脑影像学研究也取得了一些进展。既往研究发现，抑郁症患者存在脑神经网络结构与功能异常，这些网络与个体情绪相关，包括内侧前额叶和眶额叶皮质以及与两者密切相关的区域（前额叶网络）、丘脑以及下丘脑、基底神经节的腹内侧区、杏仁核、海马等[16，17]。

童年创伤作为抑郁症发生发展的显著危险因素，其对个体大脑的影响也广受关注。有研究表明，在健康成人中，童年创伤可引起皮质纹状体-边缘系统相关脑区，主要是前额叶、纹状体、海马、扣带回、杏仁核等结构和功能的异常[18]。抑郁症的研究中有学者发现与正常对照相比，抑郁症患者海马白质体积和前额叶灰质体积显著减小，但伴儿童期情感忽略的抑郁症患者左侧海马白质体积减小更为明显，且童年情感忽略与前额叶体积减小可能预示疾病的长病程；而在健康人群中，童年躯体忽略与前额叶灰质体积减小有关。研究还发现童年创伤与个体海马体积减小密切相关，且海马体积减小与个体出现更多的行为问题有关[19]。伴童年虐待的女性抑郁症患者相较不伴童年虐待的女性抑郁症患者而言，其左侧海马体积要小18%，而相较正常对照而言，其左侧海马体积小15%，但将不伴童年期虐待的抑郁症患者和健康对照对比后发现，两者双侧海马体积无明显差异，表明童年期虐待史可能会影响抑郁症患者的海马体积。伴童年期创伤个体杏仁核的研究结果存在较多争议，有研究发现伴童年创伤的青少年及成年个体其杏仁核的体积较不伴童年创伤的个体杏仁核体积小[19-21]。与此同时也有研究得出不一致的结果[22]。脑功能研究方面，有学者对伴与不伴童年创伤的抑郁症患者进行了全脑功能网络连接分析，结果显示遭遇童年创伤的抑郁症患者与未遭遇童年创伤的患者相比，其前额叶-边缘系统-丘脑-小脑环路脑区功能连接强度减低的更广泛和明显，且功能连接强度减低的程度与童年创伤显著相关。

3 两者相关性

根据上述研究结果，我们不难发现，伴童年创伤的抑郁症患者脑结构与脑功能受损的部位主要位于前额叶、边缘系统结构等与情绪调节密切相关的脑区，且这些改变有别于不伴童年创伤的抑郁症。那么这是否与伴童年创伤抑郁症患者炎症系统的激活有关呢？

既往研究表明，促炎因子可通过血脑屏障进入脑内直接引起多个区域，特别是海马、杏仁核、前额叶等神经营养支持下降和神经再生减少，进而导致这些脑区结構和功能异常[23]。动物实验发现，促炎因子还可诱导海马、前额叶、纹状体等区域吲哚胺2，3双加氧酶（Indoleamine 2，3 Dioxygenase，IDO）表达上调，导致小鼠出现抑郁样行为[24]。IDO是一种色氨酸代谢限速酶，IDO在脑内释放激活能加快色氨酸分解，增加喹啉酸等代谢产物的产生，喹啉酸能激活谷氨酸系统而产生神经毒性，导致相应脑区神经功能异常[25]。

此外，童年创伤与下丘脑垂体肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）的功能异常有关，而个体免疫/炎症系统相互联系，HPA轴功能异常导致促炎因子及抗炎因子的紊乱[26]。研究还发现，皮质醇可以调解多种基因的表达，如通过控制NF-κB的信号通路而达到抗炎效果，它还可以减少细胞因子、前列腺素和一氧化氮等炎症介质的产生[27]。简而言之，HPA轴功能亢进会抑制免疫反应，而低糖皮质激素水平会导致促炎状态，因此，炎症系统可能通过皮质醇间接对伴童年创伤抑郁症患者大脑结构产生影响[26]，如研究发现，皮质醇会抑制杏仁核神经发生、突触再塑以及树突解剖[28]。此外，脑内促炎因子水平长时间增高还可以引起小胶质细胞的异常激活，从而影响神经元的再生，加速神经元凋亡[29]。最近，Felger JC等[30]研究发现，抑郁症患者血浆CRP、IL-6、IL-1β水平与纹状体和腹内侧前额叶皮质间的功能连接强度呈显著的负相关。但该研究没有纳入健康对照和评估童年创伤的影响，因此，研究结果需要进一步的证实。

综上所述，童年创伤会导致个体成年后炎症系统的异常激活，甚至在健康成人中这种现象也早已存在，可能反映了伴童年创伤个体对抑郁症易感的特征。同时，炎症系统的异常激活参与了伴童年创伤抑郁症的发生过程，可能会引起情绪相关的脑区结构和功能改变。伴童年创伤的抑郁症可能具有其独特的发病机制、临床表现以及病程和预后等，是临床和研究中特别值得关注的抑郁症类型。

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（收稿日期：2018-06-26）