2型糖尿病患者工作记忆特征的事件相关电位研究

汪文静 尹世敏 黄玲

[摘要] 目的 比较2型糖尿病患者与正常人在三种工作记忆（working memory，WM）负荷水平下所诱发的事件相关电位（event-related potentials，ERPs）成分及其脑区分布差异，分析其事件相关电位的特点，讨论2型糖尿病患者工作记忆损害的神经机制。 方法 选取2012年6月～2013年10月期间火箭军总医院神經内科及内分泌科门诊和住院患者，筛选出2型糖尿病患者40例（男19例，女21例，最大年龄75岁，最小年龄55岁，平均67.45±7.82岁）。同时筛选出正常对照组40例（男18例，女22例，最大年龄75岁，最小年龄55岁，平均68.85±7.10岁），年龄、性别等相匹配。两组受试者均行n-back试验（n=0，1，2）工作记忆任务的ERPs试验，随着记忆负荷的增加，难度逐渐增大。记录脑电变化，离线分析数据。 结果 三种不同的记忆负荷水平均出现了P300成分，其变化在额叶显著。两组比较，0-back时，2型糖尿病组P300潜伏期较对照组延长，1-back时，2型糖尿病组波幅较对照组降低，差异有统计学意义。 结论 通过对三种记忆负荷水平下事件相关电位的研究，表明2型糖尿病患者存在工作记忆受损，而这种表现在额叶最为明显，提示额叶在工作记忆的处理过程中起重要作用。

[关键词] 2型糖尿病；工作记忆；事件相关电位；n-back试验

[中图分类号] R741.044 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）25-0109-03

[Abstract] Objective To compare the differences of event-related potentials（ERPs） and distribution of brain regions in the patients with type 2 diabetes and healthy people under three working memory（WM） stress levels， to analyze the characteristics of its event-related potentials， and to discuss the neural mechanism of working memory impairment in the patients with type 2 diabetes. Methods Patients hospitalized in the Department of Neurology and Endocrinology in the PLA Rocket Force General Hospital from June 2012 to October 2013 were selected. 40 patients with type 2 diabetes were screened（19 males， 21 females， with the largest age of 75 years old， the minimum age of 55 years old， and the average age of 67.45±7.82 years old）. At the same time， 40 healthy controls were screened（18 males， 22 females， with the largest age of 75 years old， the minimum age of 55 years old， and the average age of 68.85±7.10 years old）. Their age， gender and other factors were matched. Both groups of subjects were given n-back test（n=0， 1， 2） and ERPs test of working memory task. As the memory load was increased， the difficulty was increased. EEG changes were recorded and the data were analyzed offline. Results P300 components were detected in three different memory load levels. The change was significant in the frontal lobe. In the two groups， the P300 latency was longer in the type 2 diabetes group than in the control group at 0-back. At 1-back， the amplitude in the type 2 diabetes group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant. Conclusion The study of event-related potentials at three levels of memory load indicates that working memory is impaired in patients with type 2 diabetes. This manifestation is most significant in the frontal lobe， suggesting that the frontal lobe plays an important role in the processing of working memory.

[Key words] Type 2 diabetes； Working memory； Event-related potentials（ERPs）； n-back test

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者患阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）及血管性癡呆（Vascular dementia，VD）的风险大大增加，其明确的发病原因还未完全被发现，还缺乏有效、特异的诊断、治疗及预防方法。其引起的认知功能障碍，主要表现在工作记忆（working memory，WM）[1，2]、额叶执行功能[3]、言语记忆[4-5]、词语流畅性等方面。Baddeley提出了工作记忆的概念，指出其是一种对信息进行暂时加工和贮存的能量有限的记忆系统[6]。目前研究认为，额顶叶网络，尤其是前额叶在工作记忆的处理过程中起着至关重要的作用[7]。

目前研究工作记忆的主要方法包括功能影像学、认知心理学及认知神经科学等技术，常见的研究方法如功能磁共振[8]、事件相关电位（event-related potentials，ERPs）等。ERPs是一种特殊的脑诱发电位，是将预先编排好的刺激信息作用于大脑，使其对刺激信息进行分析、识别、加工，在头皮记录到的一组脑电变化波形，可作鉴别和诊断MCI和AD患者的参考[9]。有多种研究工作记忆的ERPs实验范式，例如双任务范式、样本延迟匹配任务、连续刷新任务及n-back任务。本文主要研究n-back任务。因n-back任务可比较不同记忆负荷水平下行为和脑区分布差异，并在研究执行控制的脑机制方面具有独特优势。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年6月～2013年10月期间火箭军总医院神经内科及内分泌科门诊和住院患者，筛选出2型糖尿病患者40例（男19例，女21例，最大年龄75岁，最小年龄55岁，平均67.45±7.82岁）。同时筛选出正常对照组40例（男18例，女22例，最大年龄75岁，最小年龄55岁，平均68.85±7.10岁），两组患者年龄、性别等相匹配，均自愿参加本研究，并签署知情同意书，此研究已通过医院伦理委员会批准。

1.1.1 糖尿病组纳入及排除标准 ①符合2010年ADA（美国糖尿病协会）糖尿病诊断标准；②年龄55～75岁，听力和视力尚可，均自愿参加并能配合完成本实验；③糖尿病病程为5～10年，未发生过严重低血糖及糖尿病高渗状态等并发症，无严重的肝肾功能障碍；④无糖尿病以外的其他内分泌系统疾病（如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、系统性红斑狼疮等）；⑤无脑卒中病史，无神经系统局灶体征（如肢体瘫痪、失语、感觉障碍等），均行头颅MRI检查，排除颅内病变；⑥无引起认知功能障碍的其他系统疾病及病史（如颅脑外伤、中枢神经系统脱髓鞘、肿瘤、颅内感染、变性病、精神疾病、一氧化碳中毒等）。

1.1.2 正常对照组 选取正常老年人为对照组，匹配条件为年龄、性别等。同时需具备以下标准：无认知功能减退主诉；无糖尿病等内分泌系统疾病；无脑卒中、精神系统疾病、变性病等引起认知功能障碍的疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 ERP测试 采用NEUROSCAN公司生产的ERP记录与分析系统。EGI 128-channel Map，参考电极为头顶Cz点，采样频率为500 Hz。被试者戴128导电极帽记录脑电，在双侧外眦记录水平眼电，左眉上和左眼睑下记录垂直眼电，头皮与电极之间的阻抗<5 KΩ。屋内保持半昏暗状态，测试前洗头，测试时瞩被试者放松，尽量减少躯体活动及眨眼，实验间隙可以适当休息。操作者为熟练掌握该技术的技师完成，并在厂家工程师的指导下进行。

1.2.2 工作记忆任务 采用n-back范式，刺激材料为0～9共10个阿拉伯数字，共3种记忆负荷水平（n=0，1，2），要求被试逐一的对出现的数字进行判断，将刚出现的数字与它前面的第n个数字进行比较，并尽量准确、迅速地进行判断，电脑屏幕上随机出现0到9之间的任意数字，当指令为“目标7”时：看见7就按“m”键；当指令为“返回1个”时：如果看到的数字与前面看到的数字一样就按“m”键；当指令为“返回2个”时：如果看到的数字与前面的前一个看到的数字一样就按“m”键。每个数字呈现时间为500 ms，接下来有1400～1600 ms之间随机时间的空屏，然后还有200 ms的判断时间，以此类推，嘱被试尽量又快又准的完成。整个实验约30 min。

1.3 统计学方法

应用SPSS17.0统计分析软件对两组患者ERP主要成分的波幅及潜伏期等进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，糖尿病组及对照组反应时间及正确率采用独立样本t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

三种不同记忆负荷水平（n=0，1，2）刺激下均出现了P300成分，出现于300～700 ms，在额叶明显。

两组比较，0-back时，2型糖尿病组P300潜伏期较对照组延长（表1），1-back时，2型糖尿病组波幅较对照组降低（表2），差异有统计学意义（P<0.01）。

3 讨论

2型糖尿病患者存在执行功能、语言、抽象能力、延迟回忆等多项认知功能障碍，其机制与高血糖反应、炎性反应、血管损害、胰岛素抵抗、突触可塑性改变等多种因素有关。目前已有多项研究表明2型糖尿病患者存在工作记忆受损[10-14]。工作记忆广泛参与日常的认知活动，如数字的分类、运算、信息的识别、分析、判断、实时刷新等。工作记忆也是逻辑、判断、智能等大脑高级皮层活动的基础。在信息的存储、控制等方面的作用至关重要[15]，工作记忆的完成需要大脑多个部位的共同参与，额叶的作用至关重要，起主导作用[16]。

0-back任务时，2型糖尿病组较对照组P300潜伏期延长，波幅无明显差异；1-back任务时，2型糖尿病组较对照组P300波幅降低，P300潜伏期及波幅可敏感及客观地反映大脑认知功能，潜伏期反映大脑中枢对外部刺激信息进行分析、整合、判断的速度，是揭示大脑认知功能的关键指标，而波幅反映大脑中枢在完成认知加工过程中有效资源动员的程度，认知功能下降时，P300波幅降低，潜伏期延长，因而得知2型糖尿病患者较正常人存在工作记忆受损。

两组被试均在额区诱发出了明显的P300成分，额叶的作用广泛，其与间脑、边缘系统等有着密切的纤维联系，是大脑皮质唯一与丘脑背内侧核有着交互神经纤维联系的新皮层。其与记忆、判断、分析、思考、计算等功能密切相关，额叶受损的患者会出现工作记忆障碍，可见其与工作记忆的完成有着密切的联系[17]，其作用机制非常复杂，包括信息的刷新、对比分析、空间定位、执行功能等。Fletcher等[18]提出了额叶在工作记忆中分区整合理论，提出前额叶皮层腹侧负责输入并保持工作记忆信息，背侧负责选择操作和监控工作记忆内容，而前部皮层负责选择加工目标。多项研究表明，不同的额叶区域在工作记忆中不同的作用。

2型糖尿病可造成躯体多个重要脏器如肾脏、视网膜、心血管系统及中枢神经系统等的广泛损害，进而导致致命性后果。随着人口老龄化的到来，其发病率正在逐年上升，而像中国这样的发展中国家是人数增长的主要来源。而由糖尿病引起的认知功能障碍逐渐受到人们的重视，目前的研究还未完全阐明2型糖尿病引起认知功能障碍的机制，因此还未发现有效的治疗方法，除了预防危险因素，重要的是早期发现，争取尽早治疗，阻止病情的进展，事件相关电位是一种简便、敏感的神经电生理检查方法，可大大提高工作记忆等认知功能障碍的检出率，为临床医生提供参考，因此对于认知功能障碍的早期诊断、治疗，事件相关电位是一项很有意义的检查。

[参考文献]

[1] Munshi M，Grande L，Hayes M，et al.Cognitive dysfunction is associated with poor diabetes control in older adults[J].Diabetes Care，2006，29：1794-1799.

[2] Perlmuter LC，Hakami MK，Hodgson-Harrington C，et al.Decreased cognitive function in aging non-insulin-dependent diabetic patients[J]. Am J Med，1984，77：1043-1048.

[3] Reaven GM，Thompson LW，Nahum D.Relationship between hyperglycemia and cognitive function in older NIDDM patients[J].Diabetes Care，1990，13：16-21.

[4] Messier C.Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging[J].Neurobiol Aging，2005，26：26-30.

[5] Yau PL，Kluger A，Borod JC.Neural substrates of verbal memory impairments in adults with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Exp Neuropsychol，2014，36（1）：74-87.

[6] Baddeley A.Working memory[J].Science，1992，255（5044）：556-559.

[7] Schlosser RG，Wagner G，Sauer H.Assessing the working memory network：Studies with functional magnetic resonarlce inmging and structural equation modeling[J].Neumscience，2006，139（1）：91-103.

[8] 谷爽，何悅明.功能磁共振成像观察2型糖尿病患者工作记忆[J].中国医学影像技术，2009，25：532-535.

[9] 王晔.轻度认知障碍患者事件相关电位的诊断价值[J].癫痫与神经电生理学杂志，2010，19（4）：237-238.

[10] Nasreddine ZS，Philips NA，Bedirian V，et al.The Montreal Cognitive Assessment， MoCA：A brif screening tool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc，2005， 53： 695-699.

[11] Folstein MF.Mini-Mental State a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J]. J Psychiat Res，1975，12：189-198.

[12] Fitas A，Orzechowska A，Juszczak D.Working memory in patients with type 2 diabetes[J].Pol Merkur Lekarski，2010，28（167）： 376-378.

[13] Huang RR，Jia BH，Xie L，et al.Spatial working memory impairment in primary onset middle-age type 2 diabetes mellitus：An ethology and BOLD-fMRI study[J].J Magn Reson Imaging，2016，43（1）：75-87.

[14] Redondo MT，Beltrán-Brotóns JL，Reales JM，et al.Executive functions in patients with Alzheimer's disease，type 2 diabetes mellituspatients and cognitively healthy older adults[J].Exp Gerontol，2016，83：47-55.

[15] Eraldo Paulesu，Tim Shallice.Anatomical Modularity of Verbal Working Memory？Functional Anatomical Evidence from a Famous Patient with Short-Term Memory Deficits[J].Front Hum Neurosci，2017，11：231.

[16] Johan Eriksson，Edward K Vogel.Neurocognitive architecture of working memory[J].Neuron，2015，88（1）：33-46.

[17] Schmidt TT，Wu YH，Blankenburg F.Content-Specific Codes of Parametric Vibrotactile Working Memory in Human[J].J Neurosci，2017，37（40）：9771-9777.

[18] Fletcher PC，Henson RN.Frontal lobes and human memory：insights from functionnal neuroimaging[J].Brain，2001， 124：849-881.

（收稿日期：2018-03-04）