恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙肝肝硬化的临床疗效

刘加群，王守云，曹立华，焦秀娟，温井奎，刘坤，齐丽韫，赵培利，李滨，赵志军，周晓丹

(秦皇岛市第三医院，河北秦皇岛066000)

乙型肝炎(乙肝)是乙肝病毒感染引起的慢性传染性疾病，肝硬化是乙肝发展的自然结局，也是造成乙肝患者死亡的主要原因[1，2]。目前，临床上对于乙肝肝硬化的主要治疗方法为抗病毒病因、抗炎及抗肝脏纤维化治疗。恩替卡韦是近年来临床应用较多的抗病毒药物，在乙肝的治疗疗效已得到确认。六味五灵片具有活血解毒、滋肾养肝之功效，可清除自由基和脂质过氧化物，增强机体免疫力。为此，我们观察恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙肝肝硬化的临床疗效，以便为临床选择合适的治疗代偿期乙肝肝硬化的方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年3月～2017年7月在本院接受治疗的代偿期乙肝肝硬化患者45例，男23例、女22例，年龄31～58岁。纳入标准：①入选患者均符合代偿期乙肝肝硬化诊断标准；②HBV-DNA检测结果均为阳性；③尿常规、肾功能和心电图检查均正常，血常规检查白细胞>4×109/L、血红蛋白>10 g/L、血小板>80×109/L。排除标准：①丙型、丁型、戊型和甲型肝炎病毒阳性及抗艾滋病病毒阳性者；②伴有自身免疫性或遗传性肝病者；③存在骨髓抑制、肾功能异常以及严重的器质性疾病和精神障碍疾病者；④近期服用过抗病毒药、免疫调节类药物以及细胞毒性药物和固醇类激素者；⑤妊娠及哺乳期妇女或对核苷类药物过敏者。采用随机数字表法将45例患者分为观察组22例和对照组23例，两组年龄、性别比例及临床症状、体征等资料差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究方案均经患者及家属知情同意，并报经医院伦理委员会批准、同意。

1.2 治疗方法 对照组口服恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司，批号20170123)0.5 mg/d，1次/d。观察组采用恩替卡韦联合六味五灵片治疗；恩替卡韦0.5 mg/d，1次/d；六味五灵片(山东世博金都药业有限公司，批号20151102)1.5 g/次，3次/d。两组疗程均为13周，且治疗期间不服用其他降酶、抗纤维化药物。

1.3 检测方法 ①肝功能检测：治疗前后分别采集患者空腹静脉血10 mL，应用全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)。②肝纤维化指标检测：血清肝纤维化指标透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)检测采用放射免疫法。③免疫功能检测：采用流式细胞仪免疫荧光法检测外周血中T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。④HBV-DNA水平检测：采用荧光定量PCR检测血清中HBV-DNA水平，同时计算治疗后HBV-DNA转阴率。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前两组血清ALT、AST、TBil、ALB水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组ALT、AST和TBil水平均较治疗前降低(P均<0.05)，ALB水平均较治疗前升高(P均<0.05)。组间比较，治疗后观察组血清ALT、AST和TBil水平低于对照组(P均<0.05)，ALB水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清肝功能指标比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

2.2 两组治疗前后血清肝纤维化指标比较 治疗前两组HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组肝纤维化情况均较治疗前改善(P均<0.05)。组间比较，治疗后HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清肝纤维化指标比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

2.3 两组治疗前后外周血T细胞亚群水平比较 治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组CD8+水平均较治疗前降低(P均<0.05)，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均较治疗前升高(P均<0.05)。组间比较，治疗后观察组CD8+水平低于对照组(P<0.05)，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后外周血T细胞亚群水平比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05。

2.4 两组治疗前后血清病毒学指标比较 观察组治疗前后血清HBV-DNA载量分别为(5.81±0.56)、(2.91±0.26)log10 IU/mL，治疗后HBV-DNA转阴率为77.27%(17/22)；对照组治疗前后血清HBV-DNA载量分别为(5.75±0.57)、(3.84±0.31)log10 IU/mL，治疗后HBV-DNA转阴率为47.82%(11/23)。治疗前两组血清HBV-DNA载量比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血清HBV-DNA载量低于对照组(P<0.05)。治疗后观察组血清HBV-DNA转阴率高于对照组(P<0.05)。

3 讨论

乙肝肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成是其特征性病理改变，其对于人体健康和公共卫生安全的危害不可忽视。肝硬化代偿期指是临床上无任何特异性症状或体征，肝功能检查无明显异常，但在肝脏组织学上已有明显的病理变化。因此对代偿期肝硬化患者采取积极的治疗措施，延缓或避免失代偿的发生，对于改善患者生活质量，延长患者生存期具有重要意义。代偿期乙肝肝硬化患者机体常常会伴有不同程度的HBV病毒复制，临床给予抗病毒药物抑制病毒复制可实现对病情进展的有效控制[3]。同时，机体的免疫功能是机体病情改善的基础，在抗病毒治疗过程中提高患者免疫力，进而提高病毒清除率是乙肝治疗研究的热点[4]。恩替卡韦治疗乙肝基因屏障高，不易产生耐药性，临床应用前景较好；但关于其在代偿期乙肝肝硬化患者抗病毒作用尚缺乏系统性研究[5]。近年来随着中医药的快速发展，一些中成药在肝硬化临床辅助治疗中发挥的作用也得到认可。六味五灵片具有活血解毒、滋肾养肝之功效，且其组方中多味药物的现代药理学研究结果均表明其能够修复受损肝细胞，清除自由基和脂质过氧化物，增强机体免疫力[6]。

本研究显示，经13周治疗对照组和观察组患者肝功能、肝纤维化、免疫功能均较治疗前改善，HBV-DNA载量降低。但观察组较对照组肝功能、肝纤维化、免疫功能改善更明显，HBV-DNA载量更低，HBV-DNA转阴率更高。乙肝肝硬化是乙肝病毒感染后病情进展的自然病理过程，，临床给予抗病毒药物抑制病毒复制，可减少病毒增殖给肝细胞带来的损伤，恩替卡韦作为一种特异性抑制HBV-DNA聚合酶的鸟嘌呤核苷类似物，能够有效抑制HBV复制，减轻肝脏的纤维化过程，延缓疾病的进程，防止肝硬化并发症的发生，已成为目前临床首选的抗病毒药物[7，8]。同时中医认为，乙肝是由于外界毒邪进入人体所致，采用疏肝解郁、活血化瘀等疗法可以清除外邪，增强人体抵抗力。六味五灵片由灵芝孢子粉、苣荬菜、莪术、连翘、女贞子、五味子等六味中药构成。其中五味子具有酸敛益阴功能；现代药理学表明其具有降酶护肝作用，同时可修复、保护肝细胞。灵芝孢子粉具有较强的免疫调节作用，苣荬菜具有清热解毒功效，其主要成分齐墩果酸具有抗纤维化、抗炎作用，现代药理研究表明莪术对改善肝脏微循环具有较好的疗效。女贞子具有滋阴补肾，现代药理也表明其能增强机体免疫力。因此恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙肝肝硬化能够通过多种途径降低转氨酶水平、增强机体免疫力，改善肝功能，提高病毒转阴率，具有较好的临床应用前景。