美国FDA药品流通监管制度（连载一）

文/陈永法 祁舒 甘珏 黄晓娟

1 药品流通监管法规简介

现代管理教育将供应链定义为：“围绕核心企业，通过对商流、信息流、物流和资金流的控制，在产品生产和流通过程中，涉及从采购原材料开始到制成中间产品及最终产品，最后由销售网络把产品送到消费者手中的所有环节，由供应商、生产商、分销商、零售商、最终用户等所连接成的整体功能网链结构1Chopra, Sunil, Meindl, Peter, 李, 丽萍. 供应链管理：战略、规划与运营[M]. 社会科学文献出版社, 2003.。”据此，药品流通供应链则是指自生产商药品出厂开始、到提供药品满足患者需求的过程中涉及的所有环节，该过程包括药品生产商、批发分销商、零售商、分包商、医院、药店等利益相关方，以及在这些环节中流动的商流、信息流、药品流和资金流。随着全球原料药和制剂生产的增长以及医药产品贸易交换愈加频繁，为确保所有进入药品供应链的产品满足必要的安全和质量要求，加强对全球供应链安全性的认识，美国制定了多个法规和自愿方案并采取相应措施，旨在防治药品供应链上出现的掺假、伪冒、非法转移等行为，确保药品的质量安全。

2013年11月27日，美国总统奥巴马签署了《药品质量及安全法案》（Drug Quality and Security Act of 2013，DQSA），该法案一共分为两部分：《药品配制质量法案》（Compounding Quality Act）和《药品供应链安全法案》（Drug Supply Chain Security Act，DSCSA）。前者修订了《食品、药品和化妆品法案》（以下简称“法案”）中关于调配药品的内容2即FDCA中503A和503B两节，豁免在执业药师直接监督指导下的调配药物过程中涉及的新药申请（NDA或ANDA）要求、标签上标注适当使用说明的要求以及cGMP要求3即指FDCA中501（a）（2）（B）—cGMP要求， 502（f）（1）—药品标签适当的使用说明，和505—NDA或ANDA申请等。后者最主要的内容是要求药品供应链上的企业，包括生产商、批发分销商、零售商、分包商等，对药品进行SNI跟踪追溯4Standards for Securing the Drug Supply Chain - Standardized Numerical Identification for Prescription Drug Packages.https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm125505.htm标准化数字标识符（Standardized Numerical Identification，SNI）是一套序列化的国家药品编码（serialized National Drug Code，sNDC），对处方药进行识别、验证、确认、跟踪及追溯。SNI由两部分组成：①国家药品编码（National Drug Code，NDC）：包括标签编码、药品编码、包装编码在内共10个字符；②序列号，包括不超过20个字符的字母或数字。管理、记录交易历史并对可疑的医药产品进行检验检测甚至采取进一步的管控措施。DSCSA主要包括产品追溯、批发分销商及第三方物流供应商许可与标准两大部分内容。同时，DSCSA已增补至法案中的第H分章（即“药品流通供应链”），分为第581～585节。该法从2015年1月起到2023年11月27日期间逐步实施，并要求自2015年1月以后，供应链上的每家企业需要传递交易记录文件，每项产品拥有包含十条交易细节5即《Public Law》“标题II-药品供应链安全”“第581节定义”中“交易信息”包括：（1）产品的所有权（交易时会发生产品所有权转移）或既定商品名；（2）产品的效价强度及剂型；（3）产品的国家药品编码；（4）容器规格；（5）容器数量；（6）产品批号；（7）交易日期；（8）若超过交易日期后24小时，则需附上运送日期（运送时间过长可能会影响产品质量）；（9）原产品所有者的公司名称及地址；（10）现产品所有者的公司名称及地址。的交易信息、包装批次号、产品交易历史和此产品相关的遵守七项规定的交易声明6即《Public Law》“标题II-药品供应链安全”“第581节 定义”中“交易声明”指企业个体在交易中转移产品所有权的纸质或电子版声明，该企业应遵守以下规定：（1）依照《药物供应链安全法案》获得许可；（2）从依照《药物供应链安全法案》获得许可的企业处购买产品；（3）依照法案第582节，须从上一个产品所有者处获得交易信息和交易声明；（4）不故意（not knowingly）运送可疑或非法产品；（5）依照法案第582节对检验的要求，具备相关的体系和过程；（6）不故意（not knowingly）提供虚假交易信息；（7）不故意（not knowingly）篡改交易历史。。所有公司必须记录和保管交易信息6年，当联邦或州立官员索要时，须能立即提供相关材料7美国颁布《药物供应链安全法案》. http://news.eastday.com/eastday/13news/auto/news/world/u7ai2615749_K4.html。此外，根据DSCSA，供应链上的生产商、分包商、批发分销商和零售商等利益相关方，应该遵守其在产品交易中的要求；如果某企业在药品供应链中既是生产商又是分包商，或是其他任何两个或以上的组合，那么该企业须达到相应生产商或分包商或其他的所有要求，但标准不叠加8即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（1）条other activities”。

DSCSA颁布生效后，健康与人类服务部部长（以下简称“部长”）应与相关联邦官员、生产商、分包商、批发分销商、零售商和其他药品供应链利益相关者协商（in consultation with），并充分征求和采集利益相关者以及公众的评论和意见，且至少在public docket上公开并保留60天，方可开始起草与DSCSA相关的指导性文件9即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（2）（A）-（B）条”。部长发布的指导性文件中应包含对免除、特例情况和豁免信息等内容的审查与更新程序，每两年更新一次；同时应在生产商于包装或同质箱10即《Public Law》“标题II-药品供应链安全”“第581节定义”中“同质箱（HOMOGENEOUS CASE）”指装有同一批次、同一国家药品编码产品的密封箱（sealed case）上粘贴或印上产品标识符并将产品引入市场之前，至少不迟于180天提供指导性文件的生效期11即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（3）条”12 即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（2）（A）条”。其次，部长应在DSCSA颁布实施后1年内、指导性文件草案发布之后，为纸质或电子版交易信息、交易历史、交易声明的可互操作性交换制定标准。在制定上述相关标准时，部长应采用国际标准化组织认可的格式，同时还需考虑制定该标准的可行性，即考虑药品流通供应链的成员将产品交易信息、交易历史和交易声明传递给下一级购买方，并为促进批次等级信息方便交换的可行性12。虽然DSCSA要求自2015年1月起，药品的所有者要提供有关药品来源去向的交易历史、交易信息和交易声明等信息，甚至是药品标识符等更多的信息，DSCSA也给予供应链上医药企业一定的缓冲期，即授权部长在DSCSA颁布后2年内发布指导性文件，说明即使有关于药品跟踪与追溯的相关规定，哪些药品在何种情况下即便无产品标识也可在供应链中流通（自该指导性文件生效日起）13即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（5）（A）条”。

在DSCSA颁布后2年内，部长应按照指示完成如下工作：①制定免除（waivers）的申请过程，以便获得许可的生产商、分包商、批发分销商或零售商可以请求免除本节中的部分要求。若部长判定该要求可能造成过度经济损失或突发医疗状况（包括《公共卫生服务法》第319节所述的突发公共卫生事件声明），则可能会准许上述企业的请求；②制定一个部长可界定特例情况（exceptions）的程序，以及供生产商或分包商申请特例情况的程序。在与产品标识符相关的情况下，若因容器规格太小或其他情况无法贴上囊括所有本节要求信息的标识物时，可界定为特例情况；③制定豁免（exemptions）程序以便部长界定应从本节要求中豁免的产品或交易14即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节（a）（3）（A）条”。

此外，与上述联邦立法不同，各州并未出台专门针对药品流通的单独法律，而是将其作为各州法典的一部分，进行相应的增补和修改，主要管理药品的国内贸易。以华盛顿州为例，该州立法中与药品流通有关的内容主要分布在《华盛顿法典（Revised Code of Washington, RCW）》的第69章，涉及了药品流通的方方面面，包括产品标签、广告传播、禁止行为和惩罚措施等方面的要求。

2 药品流通监管的总体要求15 根据《药物供应链安全法案》（即法案的H分章第581～585节）总结概括

总体而言，根据《药品供应链安全法案》（即法案的H分章第581～585节），联邦政府对药品流通的监管主要体现在对药品流通供应链中部分关键利益相关方获得许可，以及医药产品标识、跟踪与追溯、对非法产品和退还产品的处置、建立和操作电子数据库等环节提出了监管要求。

2.1 总体要求

首先，联邦政府对流通供应链上的批发分销商和第三方物流供应商获得许可的行为作了规定。关于批发分销商的许可，虽然法案的第581节第（9）（A）条有规定，但依照第583节规定，自批发分销商许可条例生效起，处方药批发分销商应根据联邦的法规获得有效许可证16即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（6）条”。关于第三方物流供应商的许可，根据法案第584节规定，自第三方物流供应商许可条例生效期起，第三方物流供应商应依照法案的第581节第（9）（B）条所述规定获得有效许可证，除非部长查获第三方物流供应商存在操作、分销和通告不规范的行为17即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（7）条”。

其次，《药物供应链安全法案》的重点是产品标识、药品跟踪与追溯。法案规定自2015年1月起，在美国流通的药品需要提供有关来源去向的交易历史、交易信息和交易声明等信息，并逐步为药品赋上产品标识，以实现药品来源可查、去向可追。关于《药物供应链安全法案》中提及的产品标识符，当标识符贴或印在包装上时，相关可追溯数据应包含于二维数据矩阵条形码中；如果标识符贴或印在同质箱上，那么这些数据应当包含于二维数据矩阵条形码或线形条码中。除非依照指导性文件获得部长许可，一般而言，产品标识符应使用可替代或补充上述技术的数字科技，且要实现人工可读或机器可读18即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（9）条”。然而，依照贸易惯例，在公司大批量进行加工、标识或再包装的无掺假、正确标识的药品，而非原始加工或包装的药品，可以豁免本法规定的标识和包装要求19即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）A分章“第503节 （a）条”。

此外，《药物供应链安全法案》还规定，在该法案颁布后两年内，部长应完成指导性文件，说明何种产品在何种情况下，即使有产品标识符的要求，药品流通供应链中的药品无产品标识符仍可得到豁免。同时，不迟于2015年1月1日起，生产商、批发分销商、零售商以及分包商在转移产品所有权之前或者转移当时，均应向下一环节产品所有者提供电子版或纸质版（单页独立文件）的交易历史、交易信息和交易声明20即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （b）-（e） （1）（A）条”；然而，上述主体中获得许可的贸易伙伴可豁免提供交易信息，同时，于2015年1月1日前进入药品流通的产品所有者也可免于提供与前产品所有者的交易信息和交易声明收据21即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（5）（B）条”。但自2015年1月1日起，生产商、批发分销商、零售商以及分包商等产品所有者应开始记录产品交易时的各项交易历史信息。而依照《联邦法规》第21章第314节第70（d）节（或其他后续法规），若对包装标识物的更改仅限于纳入产品标识符，则可以公司年度报告的形式呈递给部长22即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （a）（8）条”。

最后，生产商、批发分销商、零售商以及分包商应在2015年1月1日之前建立药品的验证核查（verification）体系，以对流通过程中出现的可疑产品与非法产品进行验证核查并采取适当的处置措施，具体验证核查要求会在对各主体的流通监管要求中详述。同时，生产商、批发分销商、零售商以及分包商应按照要求建立安全的电子数据库，或运用另一企业实体建立或操作的安全数据库，数据库所有者应制定要求和程序以回应核查申请，还应向药品流通供应链其他成员提供适当的数据访问23即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第582节 （b）-（e） （4）条”。

2.2 具体资质要求

在美国的药品流通供应链中，主要的利益相关者包括联邦和州相关官员、药品生产商、分包商、批发分销商、零售商、医疗卫生机构、药店以及其他药品供应链利益相关者。其中，最关键的主体为生产商、批发分销商、分包商、第三方物流供应商以及零售商，根据法案H分章第581节的要求，上述主体必须先按照相关法规要求获得联邦或者各州的授权（authorized）、批准（licensed）等资质许可。其中，药品生产商或分包商须依照法案第510节规定持有合法注册证件；批发分销商须根据实际情况，依照法案第582节第（a）（6）条规定，持符合州法或法案第583节规定的合法执照，且要遵守《药物供应链安全法案》修订的第503节第（e）条规定的许可报告要求；第三方物流供应商须根据实际情况，依照法案的第582节第（a）（7）条规定，持符合州法或法案第584节第（a）（1）条规定的合法执照，且要遵守法案第584节第（b）条规定的许可报告要求；零售商须持符合州法规定的合法执照。本部分仅介绍联邦法律对批发分销商和第三方物流供应商的资质许可提出的国家标准，分为各主体应具备的许可要求，以及联邦政府对各主体的监管要求两部分。

2.2.1 药品批发分销商的资质要求24即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第585节国家统一政策”，《美国法典》第21卷第360节eee—4部分

美国对处方药批发分销商的国家标准主要包括两点：一是部长应当在《药物供应链安全法案》颁布后2年内，建立处方药批发分销商许可（包括撤销、补发和变更许可）的相关标准，此类标准应具有统一性，适用于所有州和联邦关于处方药批发分销商的许可要求；二是建立由联邦/州许可签发机关或委托第三方机构对获得许可的处方药批发分销商实施检查的机制，各州根据国家标准颁布相应的法规以指导本州处方药批发分销商的许可工作，例如宾夕法尼亚州于1992年开始实施的《宾州处方药批发分销商许可法案》（Wholesale Prescription Drug Distributors License Act）、威斯康辛州于2006年开始实施的《药房、处方药/器械分销商和生产商的商业模式和许可标准》（Business Models and the Requirements for Licensure of Pharmacy,Prescription Drug or Device Distributor and Drug Manufacturer）等等。

根据法案第583节规定，自批发分销商许可条例生效期起，对处方药批发分销商的许可是指批发分销商按照州法持有合法证件。美国联邦政府对处方药批发分销商许可的具体要求如下：

2.2.1.1 药品批发分销商的资质许可要求

在美国，各州从事药品批发分销的主体应持有药品销售所在州的许可。如果药品销售所在州没有设立颁发许可执照，那么该药品批发分销商应经健康与人类服务部（Health and Human Services,HHS）部长批准；如果药品销售发生在州与州之间（州际药品贸易），那么该处方药批发分销商在获得其所在州许可的基础上，若药品销售目的州有要求的话，还需要获得药品销售目的州的许可25即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第583节 （a）条”。

2.2.1.2 建立批发分销商许可的监管标准

在《药物供应链安全法案》颁布后2年内，HHS部长应根据法案第503节第（e）（1）条（经《药物供应链安全法案》修订）相关要求建立许可的监管标准，包括许可证的撤销、补发和变更26即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第583节 （b）条”。为了确保许可标准的统一性，上述标准适用于第503节第（e）（1）条所述的所有州和联邦的许可证，还应包括以下标准26：

（A） 处方药的储存和处理，包括设施要求。

（B） 建立和维护这些药物的分销记录。

（C） 提供债券或其他相当于担保的方式，如下所示：

（a）（i）颁发或变更批发分销商的许可证，申请人若非政府拥有或经营的批发分销商，应提交100,000美元的保证金或州政府可接受的其他等效的担保方式；

（ii）根据第（i）条款，如果批发分销商上一纳税年度的年总收入是10,000,000美元或少于10,000,000美元，则州政府或其他适用机关可接受金额为25,000美元的保证金；

（b）如果批发分销商可提供证据证明其拥有某一个州所要求的债券，则应豁免其在另一个州的债券要求。

（D）对设施管理人员或指定代表进行强制性背景审查和指纹识别。

（E）建立和实施关键人员资质的相关要求。

（F）对批发分销商使用的任何设施进行符合法案第503节第（c）条规定的强制性物理检查，这样的检查可贯穿于从设施的初步应用，到由许可机关或州对设施进行许可的整个阶段。为此，可由联邦或州许可签发机关对药品批发分销商实施检查，或接受设施所在州的检查，或由部长/州批准的第三方机构进行认证或检查27即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第583节 （c）条”。

（G）建立相关的标准，以禁止个人获得或持有批发分销商许可证。禁止个人获得或持有批发分销商许可证的情况包括：

（a）被宣判严重违反批发分销规定或严重违反第301节（i）、（k）小节规定的行为，或任何严重违反《美国法典》第18卷第1365节中关于篡改产品规定的行为；或

（b）从事违反本节要求或州政府关于许可证要求的活动，并可能妨害公众健康甚至引起死亡28即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第583节 （d）条”。

2.2.2 药品第三方物流供应商的资质要求29即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第585节国家统一政策”，《美国法典》第21卷第360节eee-4部分

药品第三方物流供应商是指除药品供方与药品需方以外的专业物流服务公司，通过缔结契约或合同的方式为物流需求企业提供药品物流服务。依照法案第584节规定，自第三方物流供应商许可条例生效期起，第三方物流供应商应依照第581节第（9）（B）条规定获得许可，除非HHS部长查获第三方物流供应商存在操作、分销和通告不规范的行为。第三方物流供应商须获得HHS部长的许可，方可进行州内或州际的药品配送，部长在授权许可第三方物流供应商时可按照规定收取一定的费用。

药品第三方物流供应商是指除药品供方与药品需方以外的专业物流服务公司，通过缔结契约或合同的方式为物流需求企业提供药品物流服务。

如前所述，第三方物流供应商须根据实际情况，依照法案中的第582节第（a）（7）条规定，持符合州法或法案中的第584节第（a）（1）条规定的合法执照，并遵守法案中第584节第（b）条规定的许可报告要求。美国联邦对药品第三方物流供应商许可的具体要求如下：

2.2.2.1 药品第三方物流供应商的资质许可要求

任何一个州的第三方物流供应商不得在该州进行相应的活动，除非该第三方物流供应商的每一处基础设施（facilities）30即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第584节 （a）条”—

（1）（A）系根据部长颁布的有关第三方物流供应商许可标准的相关规定，由第三方物流供应商在该州配送药品时获得许可；

（B）如若第三方物流供应商配送药品的州尚未建立相应的许可要求，但是这些设施已经根据（d）小节相关规定31即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第584节 （d）条”获得HHS部长的许可。

（2）在进行州际配送的情况下，虽然该第三方物流供应商未能如第（1）（B）条所述获得HHS部长的许可，但是其在将药物配送到某一州的时候获得该州对第三方物流供应商的许可。

总而言之，第三方物流供应商若想在美国各州从事药品配送工作，那么其设施必须获得所在州的许可，该许可要求应根据联邦颁发的相关许可标准法规制定；如果第三方物流供应商所在州尚未根据联邦的许可标准建立相关许可要求，那么应获得HHS部长的许可。第三方物流供应商在进行州际配送时，即使未能获得部长的许可，但如果获得了药品配送目的州的许可，那么该第三方物流供应商同样可以在该州进行相应的药品配送活动。按照联邦建立的许可标准规定，如果部长认为第三方认证（a third-party accreditation program）符合本节规定的所有适用要求，部长应向接受认证的第三方物流供应商颁发相应许可证。只要第三方物流供应商保持与规定所述一致，则该许可证就是有效的32即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第584节 （e）条”。

2.2.2.2 建立第三方物流供应商许可的监管标准

部长应在《药物供应链安全法案》颁布之日起2年内，颁布有关药品第三方物流供应商许可标准的法规，包括撤销并补发本节中第三方物流供应商的许可证。该许可标准的法规中应包括如下内容26：

（1）建立健康与人类服务部部长批准的第三方认证，应第三方物流供应商之要求，部长应给每一个符合本节中要求的第三方物流供应商颁发许可证。

（2）如果因为该认证不符合健康与人类服务部部长批准第三方认证的要求，则部长不能批准第三方认证；此种情况下应建立相应的程序，使部长给每一个符合本节中要求的第三方物流供应商颁发许可证。

（3）要求第三方物流供应商符合健康与人类服务部部长确定的有关设施的储存方法，包括—

（I）保持适当规模的仓库空间，以方便安全操作，包括用于隔离可疑产品的合适区域；

（II）确保足够的安全；

（III）依据已成文的政策和程序（written policies and procedures）以—

（i）处理产品的接收、安全、储存、库存、装运和配送事宜；

（ii）在美国确认、记录以及报告经确认的损失或盗窃事宜；

（iii）纠正存货清单中的错误或不准确等情况；

（iv）为生产商的召回活动提供支持；

（v）准备、预防和解决影响设施安全或操作的任何合理的、可预见的危机，如袭击、火灾或洪水；

（vi）确保任何过期或被破坏的产品与其他产品隔离并退还给生产商或分包商；

（vii）保持对产品收据和出库配送情况以及库存供应和记录的追溯能力；

（viii）在各自的生产商、批发配送商或授权的政府机构的要求下，隔离或销毁可疑产品。

（4）如健康与人类服务部部长此前所决定，应由许可机构对该设施仓库空间进行定期检查，以确保其符合本节要求。

（5）禁止严重违反第301节第（i）或（k）小节规定，或违反《美国法典》第18卷第1365节中关于篡改产品规定的管理人员或指定代表接触设施。

（6）对设施管理人员或指定代表进行强制性背景审查。

（7）要求第三方物流供应商应许可机构之要求，向许可机构提供该第三方物流供应商利用此类设施提供服务的所有产品生产商、批发配送商和零售商的目录。

（8）包括任何第三方物流供应商许可的程序—

（I）许可证在签发日期3年后到期；和

（II）许可证可在到期后变更并获得另外3年期限。

2.2.2.3 第三方物流供应商定期报告及费用收取情况

自《药物供应链安全法案》颁布之日起1年后，第三方物流供应商应就其设施状况向健康与人类服务部部长报告，此报告可按照部长所拟定的年度计划上报，报告的内容可包括：此设施获得许可的州以及相应的执照号码；该设施的名称和地址，以及在该设施下正常营业的所有商标33即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第584节 （b）条”。

部长或者各州在对第三方物流供应商进行授权许可的时候，根据法规要求可以收取一定的合理费用。具体费用收取要求以及标准如下34即《食品、药品与化妆品法案》（FDC&A）H分章“第584节 （c）条”：

（1）健康与人类服务部部长授权费用—如果州政府尚未建立关于第三方物流供应商的许可程序，健康与人类服务部部长可为该州的第三方物流供应商颁发执照，并可收取一定数量的合理费用以偿还部长根据本节在建立、管理以及定期检查许可程序方面的花费。

部长应在年度费用的基础上适当调整收费率，仅计算进行该项服务的必要费用。本条授权收取的费用仅限用于履行义务，且收取的数额应提前在拨款法案中加以说明。这些授权费用在耗尽之前一直有效。如有必要，这些费用可从无财政年度限制的美国食品药品管理局收入和支出拨款账户转账至有财政年度限制的收入和支出拨款账户。

（2）州许可费用—

（A）若某一州已经建立了给第三方物流供应商颁发许可证的程序，则不得禁止该州向已获得该州许可的第三方物流供应商收取费用。

（B）若某一州尚未建立给第三方物流供应商颁发许可证的程序，则禁止该州向获得他州许可的第三方物流供应商收取费用。