中外玫瑰痤疮治疗指南与共识解读

许阳 骆丹

210029南京医科大学第一附属医院皮肤科

玫瑰痤疮是常见的慢性复发性炎症性面部皮肤病，表现为面中央隆凸部为主的阵发性潮红、持久性红斑及面颊、口周或鼻部毛细血管扩张、丘疹或丘脓疱疹，伴或不伴眼部症状以及主观症状如灼热、刺痛、干燥或瘙痒。本病具体发病机制仍不清楚。近3年国内外公开发表的玫瑰痤疮治疗指南或专家共识共4篇，包括：《2016版中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》［1］、《2016 版加拿大玫瑰痤疮治疗指南》［2］、《2017 版瑞士玫瑰痤疮治疗指南》［3］和《2017版全球玫瑰痤疮专家共识》［4］。与更早的指南或专家共识类似，前3篇治疗方案选择依据仍是玫瑰痤疮4种主要临床类型即红斑毛细血管扩张型、丘疹/脓疱型、肥厚增生型及眼型；而第4篇为全球13个国家共17名皮肤科及眼科专家共识，提出了基于表型的治疗建议（phenotype⁃based treatment recommendations），其中治疗方案选择的依据不再局限于临床类型，而是依据患者表型（即临床症状如持久性红斑、毛细血管扩张或丘疹脓疱等）和针对不同表型的方案进行组合确定，这是较为新颖并且更贴合临床实际需求的治疗推荐。

一、日常护理

尽管循证医学证据不足，但4篇指南/共识［1⁃4］均提到恰当的皮肤日常护理有利于玫瑰痤疮治疗，较为统一的建议包括保湿、防晒和避免刺激因素。瑞士指南中提出红外线的热效应以及封闭性护肤品会加重玫瑰痤疮。因玫瑰痤疮患者易出现焦虑、压抑等心理疾患，中国共识特别提出需避免精神紧张等神经精神因素对玫瑰痤疮的影响，并提出局部冷敷、冷喷有利于临床症状缓解。

二、阵发性潮红/暂时性红斑、持续性红斑和毛细血管扩张的治疗

见表1。对于阵发性潮红/暂时性红斑的处理，溴莫尼定为4个指南均推荐的外用药。溴莫尼定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，通过促进血管平滑肌收缩而收缩血管，故仅对有平滑肌层的血管有作用，而对于缺乏平滑肌层的细小血管及毛细血管无收缩作用。另有小鼠耳炎症模型研究表明，溴莫尼定具有一定抗炎作用［5］。2013年0.5%酒石酸溴莫尼定（即0.33%溴莫尼定）凝胶经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人玫瑰痤疮持久性红斑的治疗，常见不良反应包括局部灼热、接触性皮炎以及红斑反跳，潮红及红斑反跳的发生率可达15.6%［6］，临床使用过程中需谨慎。除外用治疗外，全球共识与瑞士指南建议可系统口服β肾上腺素受体阻滞剂如卡维地洛。卡维地洛可减少心肌收缩，减缓心率（作用于心肌β1肾上腺素受体）并收缩皮肤血管（作用于外周血管β2肾上腺素受体）。近年研究发现，每日2次口服3.125～6.25 mg卡维地洛3周可有效治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮［7］，推测其机制除收缩血管外还与卡维地洛具有一定抗炎及抗氧化作用有关［8］。

表1 玫瑰痤疮患者阵发性潮红/暂时性红斑、持续性红斑以及毛细血管扩张的治疗

对于持续性红斑的处理，溴莫尼定是首选外用药物，此外甲硝唑和壬二酸也可以应用。FDA批准1%甲硝唑乳膏用于玫瑰痤疮红斑及炎症性皮损治疗，15%壬二酸凝胶可用于中重度玫瑰痤疮炎症性丘疹脓疱的治疗，说明书中提及虽临床研究中发现丘疹脓疱型患者经治疗后红斑症状缓解，但无临床研究证实15%壬二酸凝胶对临床表现仅为红斑的玫瑰痤疮有治疗效果［9］。这两种药物在除全球指南外的3篇指南/共识中均提及可以使用。目前国内市场上有壬二酸乳膏和甲硝唑乳膏，但暂无溴莫尼定凝胶或乳膏。中国共识及瑞士指南中还提及外用他克莫司和吡美莫司。尽管有文献报道两种钙调磷酸酶抑制剂可有效治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮［10⁃11］，但除局部因P物质释放出现灼热、刺痛感等不良反应外，有文献报道使用他克莫司或吡美莫司4个月以上可出现玫瑰痤疮样皮炎［12⁃13］，故临床使用钙调磷酸酶抑制剂治疗玫瑰痤疮仍需谨慎，避免长期使用。中国共识中提出对于持久性红斑系统治疗首选口服羟氯喹联合亚抗菌剂量多西环素40～100 mg/d，疗程3个月。加拿大指南则推荐单纯口服多西环素。羟氯喹具有抗炎、抗免疫及抗紫外线损伤作用，临床对于阵发性潮红或红斑的治疗效果优于丘疹和脓疱。虽然两篇共识和指南中提及可使用多西环素治疗玫瑰痤疮红斑，但其依据仍是多西环素治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮过程中所伴随的红斑缓解的间接证据，而非直接治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的证据，40 mg亚抗微生物剂量缓释剂型多西环素与100 mg临床疗效相当，但因其抗炎而非抗菌作用，避免了抗生素耐药的发生。

2017年美国FDA新批准1%盐酸羟甲唑啉乳膏用于成人玫瑰痤疮持续性面部红斑的治疗。盐酸羟甲唑啉是ɑ1肾上腺素能受体激动剂，同样通过收缩血管周围平滑肌而达到收缩血管的作用。临床随机对照试验显示，1%盐酸羟甲唑啉乳膏每日1次，29 d后12%～18%的患者红斑明显好转［14］。另有研究发现，羟甲唑啉具有一定抗炎作用，可抑制5-脂氧合酶、减少白三烯B4等促炎细胞因子产生，进一步抑制玫瑰痤疮丘疹和脓疱形成［14］。作为新药暂未被列入各国指南及专家共识。

3篇指南/共识推荐物理治疗毛细血管扩张，包括强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）以及Nd：YAG激光，治疗的靶色基均为血红蛋白，通过选择性光热作用及光热作用的弥散破坏血管，临床达到治疗毛细血管扩张的目的。加拿大指南未单独列出毛细血管扩张的治疗，仅列出了轻度、中重度红斑的治疗建议，提出轻度红斑在外用药物单一或联合治疗8～12周无效情况下可联合激光或IPL治疗，而中重度红斑单一或联合外用药物治疗8～12周无效情况下联合激光或IPL，如仍无效可以加服多西环素。

三、丘疹脓疱型玫瑰痤疮的治疗

见表2。4篇指南/共识共同推荐的外用药为甲硝唑、壬二酸和伊维菌素。甲硝唑除抗厌氧菌及抗蠕形螨作用之外，体外研究提示亦具抗炎及抗氧化作用［15］。诸多临床研究中外用0.75%～1%甲硝唑乳膏或口服甲硝唑均可有效治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮。壬二酸可抑制活性氧以及炎症前因子白细胞介素（IL）⁃1、IL⁃6 和肿瘤坏死因子α表达，临床常用为15%～20%壬二酸凝胶，均可有效治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮［16］。伊维菌素除抗蠕形螨作用外，有研究发现其亦具有一定抗炎作用。经1%伊维菌素乳膏治疗6～12周，患者除玫瑰痤疮症状改善及面部蠕形螨密度下降外，炎症相关因子IL⁃8、LL⁃37和肿瘤坏死因子α表达均明显减少［17］。国内市场目前尚无伊维菌素乳膏。

表2 玫瑰痤疮患者丘疹脓疱的治疗

5%过氧化苯甲酰凝胶治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮临床疗效优于1%过氧化苯甲酰［18］。但由于可能存在局部刺激性，临床使用需谨慎，仅中国共识以及瑞士指南提到可以使用。

4篇指南/共识共同推荐的口服药物为多西环素和异维A酸。与每日常规剂量100 mg相比，亚抗菌剂量40 mg多西环素治疗中重度玫瑰痤疮的疗效与之相当［19］。异维A酸治疗玫瑰痤疮的主要机制在于抗皮脂腺增生及皮脂分泌作用、直接或间接抗炎作用及对TLR2表达的下调作用［20］，而TLR2是连接神经刺激与天然免疫的重要成分［21］。

米诺环素虽亦属四环素类药物，但西方人群中发现其可能导致自身免疫性肝炎［22］，加拿大指南将多西环素、四环素优于米诺环素推荐；而瑞士指南中则特别提出不再推荐米诺环素用于治疗玫瑰痤疮。

瑞士指南中提出口服伊维菌素可用于丘疹脓疱型玫瑰痤疮的治疗，但其常规适应证仍为丝虫病。对于顽固性玫瑰痤疮，有研究采用单次250 μg/kg伊维菌素口服，4个月后玫瑰痤疮临床症状明显好转［23］。

四、肥大增生型玫瑰痤疮的治疗

见表3。4篇指南/共识均推荐以手术、激光为主要局部治疗方案，异维A酸为系统方案。其中全球共识将肥大增生表现进一步细分为无炎症、有炎症状态。加拿大指南中将肥大增生表现分为轻中度、重度。剥脱性CO2和Er激光、物理磨削、传统电刀、手术均对肥大增生型玫瑰痤疮具有良好的治疗效果。

五、眼型玫瑰痤疮的治疗

见表4。4篇指南/共识对于眼型玫瑰痤疮较为统一的意见包括使用人工泪液、系统口服多西环素。另外，均提及眼科医生参与共同制定眼型玫瑰痤疮的治疗较为重要。

在现有指南/专家共识之外，目前在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）注册的关于玫瑰痤疮的RCT共138项，包含现有药物新剂型、新适应证以及新药物研究，如外用米诺环素、阿普斯特以及0.5%CD07805/47凝胶、CD5024、1.5%FMX103等。虽然目前尚不知道一些药物具体成分与作用机制，但推测可能针对新炎症通路靶点、皮肤瞬间电压感受器阳离子通道或者皮肤与肠道微生态等。

综上所述，不同时期、地区对于玫瑰痤疮的治疗建议虽存在一定差别，但总体基于抗蠕形螨、抗炎、抗血管生成及增生等方面进行治疗。依据指南及共识选择合适的治疗方案是科学规范诊治玫瑰痤疮的基础，而关于新治疗方法、新药物或新剂型的大样本随机对照临床试验则为未来玫瑰痤疮治疗提供了新方向。

表3 肥大增生型玫瑰痤疮的治疗

表4 眼型玫瑰痤疮的治疗

声明本文无利益冲突