药从何处来

史老柒

在现代医学出现之前，我们的祖先已经能利用一些天然植物来缓解身体的不适了。他们当然不知道究竟是植物中的什么物质在起作用，但是凭借尝试和经验，他们发现了最初的“药物”。今天，人类已经对疾病有了更多科学的认识，发现或研制出了种类繁多的药，用于治疗各种已知的疾病。那么，人类对药物的认知是怎样形成的呢？我们经历了怎样的过程，才知道“对症下药”的呢？一种药的研发要历经多少个环节，才能最终用在患者身上进行治疗呢？

药理黑箱

不知为不知

最初人类用的药物，就是有治疗作用的动植物，而且直接使用，中国古代的中医药就是一个典型的例子。

现在，也许有些人认为中医药不科学。其实准确地说，中医药属于经验科学，还是有一定科学依据的。比如中医认为黑色的东西能够补肾。有人会问：黑煤球、黑头发、黑墨水这些黑色的物质也能补肾吗？当然不，其实中医是指黑豆、黑芝麻这类黑色的食物能补肾。现代医学研究告诉我们，恰恰这两种食物都是富含维生素E的，维生素E对于促进肾功能的确有好处。

但同时，因为是经验科学，所以难免犯错误。比如中医认可形补，也就是像什么补什么，于是就有了吃核桃补脑一类的说法。根据形补的理论，黑豆比黑芝麻更补肾，然而实际上黑豆中富含的蛋白质会加重肾负担，反而对肾脏有害。

可以说，在人类认识药物的早期阶段，药物在人体中的作用机理完全是一个黑箱，输入A得到B，在这个过程中发生了什么，人类还不知道。这时的药物基本都是由大量的使用者先试验，然后再归纳总结而确定的。

随着人类文明的发展，蒙昧退却，科学的曙光出现，药物研究也逐渐进入细胞层面。这个阶段一个最有名的例子就是青霉素。1928年，英国人弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素。他发现忘记清洗的培养皿中长出了霉菌，用显微镜观察时看到了霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解，这意味着霉菌能杀死葡萄球菌。但直到1941年，青霉素才被少量应用于临床。这时虽然已经有了临床试验，但是青霉素到底是如何在人体发生作用，从而起到治愈疾病的效果的，科学家们并不清楚。1945年，英国化学家霍奇金用X射线衍射法测出了青霉素的分子结构，药物研究进入分子结构阶段。这个阶段的药物研究，虽然到了细胞层面，但药理机制的黑箱状态并未发生改变。特别是癌症的治疗，采取的仍是无差别地杀死所有细胞，然后再用药物进行恢复，效果很不理想。

1976年，美国科学家瓦尔姆斯和毕晓普发现了c-src基因，这是人类发现的第一个原癌基因。

原癌基因是人体内的一种正常基因。一般情况下它被细胞的一些信号通路抑制，此时细胞正常生长和增殖；当原癌基因发生突变或者被异常激活后，细胞就会异常增殖从而导致肿瘤发生。

如果设计出的药物能直接和细胞信号通路中的关键蛋白作用，那就可能用于癌症的精准治疗了。这种治疗癌症的药物具有极高的选择性，对非癌细胞几乎无害。

药物在人体内的作用结合位点（包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子），叫作药物靶点。c-src基因也被视为人类发现的第一个药物靶点。从此，人类开始从基因层面研究药物对人体的作用，药理机制也开始脱离黑箱状态了。现在市场上的抗癌新药几乎都为靶点药物，对于癌症的治愈率远高于以往的常规治疗手段。

药物靶点家族中有一个非常重要的角色——G蛋白偶联受体（GPCR）。这是人体中的一种受体蛋白，存在于人体细胞的细胞膜上，它们既能和细胞内的物质发生作用，又是细胞外各种化学物质进入细胞的通道。我们的眼睛能看到事物，我们的鼻子能闻到气味，是因为我们视网膜细胞表面和鼻腔里负责嗅觉的细胞表面都存在受体蛋白GPCR。

罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·克比尔卡这两位美国科学家因为突破性地发现了GPCR内部的工作机制而荣获2012年诺贝尔化学奖。GPCR和人类健康的关系实在是太紧密了，很多人类疾病与GPCR相关，因此它也是药物研发的重点关注对象。

要研发出一种药物可不是容易的事，该如何开始呢？

首先要明确，你要治疗什么病？科学家是通过药物对靶点的干涉和影响来检测和判断某种药可能治疗什么病的。迄今为止，人类在研发药物时对大约500个靶点进行了各种干涉，从而几乎是随机地发明了大约6000种药物。以前这些工作由人工完成，现在有了蛋白质结构检测仪和超级计算机，就可以去模拟那些原来需要大量人力才能完成的实验了。一个操作熟练的生物医学生一天最多完成20個靶点干扰实验，而用计算机模拟一天可以完成几十万个。

合成化合物是非常重要的工作。新的化合物可以是在已知的活性结构上合成的，比如我们常见的头孢类药物。几十种头孢菌素类药品的主要结构都是一致的，它们的区别只在于分子结构中支链的不同。

有些全新结构合成的化合物拥有之前没有任何人发现过的疗效。比如用于治疗慢性骨髓性白血病的伊马替尼，也就是今年热映的电影《我不是药神》中癌症患者的救命药——格列宁。它是一种全新结构合成的药物，是科学家在长期的药物筛选和临床试验中研究出来的。一种新药的研制成功需要众多科学家多年的不懈努力，运气也是不可或缺的因素。

所有合成出来的化合物都能有理想的活性吗？

不一定。这时还需要通过生物实验手段，初步筛选出有活性的化合物作为备选，这一步工作主要在细胞实验层面展开。如果发现有几个活性化合物通过了初步筛选，接下来还要准备进行动物实验。

动物实验主要是评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况，因为细胞实验和活体动物实验的结果有时会有很大差异。动物实验的主要对象是无菌小白鼠——老鼠和人类的基因相似度高达98%，其他非主流实验动物还有兔子、羊、猴子，但所占比例很小。

到此为止，才仅仅完成了药物研发临床前的工作。

临床研究是指药物在人体中的试验。

可能有的同学会问：临床前已经折磨过老鼠了，临床研究为什么还要再折腾一次人呢？这是因为虽然人和老鼠基因拥有98%的相似度，但毕竟不是完全相同。就像人和大猩猩基因相似度高达99%，而决定了人不是大猩猩的根本特征就在于剩下的那1%的基因。讲个有趣的事，人和香蕉的基因相似度有60%呢！

那么科学家通过种种环节而筛选出的活性化合物，能直接给患者服用吗？还不能。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差，就需要研制為注射剂；有的药溶解在胃酸中会失去活性，就需要研制为肠溶制剂；有的药溶解性不好，就需要研发溶解性好的剂型和晶型来解决这个问题。

以上这些问题，都是临床试验的工作重点。临床试验分为三个阶段。Ⅰ期临床试验一般在健康受试者中进行，观察人体对该药的耐受程度，找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，这也是人体的安全性试验。这个阶段主要观察药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，了解药物在人体内的吸收、分布、代谢的规律。

通过Ⅰ期临床研究，科学家在健康人身上得到了所需要的药物信息。但是，通常在健康的人体上是不可能验证药品的治疗作用的，所以Ⅱ期临床试验将给药于少数患病的志愿者，重新评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患者体内和正常人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止痛药的研发为例：Ⅱ期临床研究不仅要确定该药缓解关节炎病人的疼痛效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定令疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。

在Ⅰ、Ⅱ期临床研究的基础上，还需将试验药物用于更大范围的患病志愿者身上，进一步评价药物的有效性和安全性，这就到Ⅲ期临床试验的阶段了。除了要对成年病人研究，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括对儿童群体的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，这时应当进行特别的研究来确定剂量；儿童群体具有突变敏感性、迟发毒性等特点，因此在决定药物应用于儿童群体时，权衡疗效和药物不良反应是一个需要特别关注的问题。

此时，临床试验的工作才算结束。需要特别注意的是，如果上述任何一个阶段的反馈是不好的结果，都有可能让一个候选药物胎死腹中，所以能够通过全部三期临床试验而上市的新药其实是很少的。一种药物从源头研发到Ⅲ期临床试验是一个耗资巨大的过程，并且伴随着高风险，这也是一些抗癌药物价格昂贵的原因——高昂的定价中包含了高昂的研发成本。

当一种药物顺利走完临床试验，算是大功告成，可以给患者使用了，那么批准上市就代表这种药物安全可靠了吗？还没有，因为还有后面一步——后期临床研究。

药物上市后，科学家还要继续关注药物应用于大范围患者后的疗效和不良反应。药物使用说明书的增补部分需要根据这一阶段的结果来修订。这一阶段还会涉及药物配伍使用研究和药物使用禁忌。比如人们发现，患者在服用某些新上市的药物期间吃西柚会影响药物的代谢。

如果批准上市的药物在这一阶段被发现有之前没有被发现的严重不良反应，药物仍会被监管部门强制要求下架。比如安乃近这种解热镇痛药，就是在上市20多年之后被下架的，因为它副作用太大。当出现副作用明显更小而且疗效一样好的替代药物之后，安乃近就被禁用了。这个例子充分体现出了上市再评价的价值以及重要性。