轻微型肝性脑病的功能磁共振成像研究进展

潘磊　汪涛　戚乐

[摘要] 肝性脑病（HE）是由各种急、慢性肝病引起的一种严重的并发症，可表现为行为异常、意识障碍，甚至昏迷，对病人生活质量及预后的影响非常大。轻微型肝性脑病（MHE）是肝性脑病最早、最轻微的表现形式，常无明显临床症状，临床诊断存在困难。如何早期发现MHE，指导临床尽早地干预治疗非常重要。近年来，功能磁共振成像（fMRI）技术的迅猛发展，为早期发现MHE的病理生理改变提供了更多可能，目前已成为MHE相关研究中的一大热点。

[關键词] 轻微型肝性脑病；磁共振波谱；基于体素的形态学分析；扩散张量成像；磁敏感加权成像；血氧水平依赖功能磁共振成像

[中图分类号] R445.2；R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）23-0164-05

Research development of functional magnetic resonance imaging for mild hepatic encephalopathy

PAN Lei WANG Tao QI Le

Department of Radiology， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Hepatic encephalopathy（HE） is a serious complication caused by various acute and chronic liver diseases， which may be manifested as abnormal behavior， disturbance of consciousness， or even coma， and exerts a great effect on the quality of life and prognosis of patients. Mild hepatic encephalopathy（MHE） is the earliest and the mildest manifestations of hepatic encephalopathy， which often has no obvious clinical symptoms， and clinical diagnosis is difficult. The ways to detect MHE early and to guide clinical intervention as soon as possible is very important. In recent years， the rapid development of functional magnetic resonance imaging（fMRI） technology has provided more possibilities for early detection of pathophysiological changes of MHE. At present， it has become a hot topic in MHE related research.

[Key words] Mild hepatic encephalopathy； Magnetic resonance spectroscopy； Voxel-based morphological analysis； Diffusion tensor imaging； Magnetic susceptibility weighted imaging； Oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是以代谢紊乱为基础的神经心理异常综合征，是各种急慢性肝病和（或）门体分流的最常见的严重并发症之一。肝病患者一旦并发HE，则预后较差，其1年生存率低于50%，3年生存率低于25%[1]。轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）为HE的早期阶段，无明显的临床症状和生化异常，仅仅存在不同程度的认知改变。据WHO报道，目前全球大约有20亿人口曾经感染过肝炎，有3.5亿成为慢性肝病患者。我国是世界上慢性肝病的高发区，发病率高达5%～18%，其中有30%～84%并发MHE，若不及时诊疗，大于50%的MHE患者在30个月内发展成为HE，死亡率高达50%，故HE已成为我国一个重大公共卫生问题[2]。与HE相比，MHE患者症状轻浅，隐蔽性极强，不易被发现，给临床诊断带来困难。本文拟围绕MHE的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）诊断这一研究热点展开综述。

1 肝性脑病的发病机制

1.1 氨中毒学说

氨中毒学说自20世纪提出以来已被大家所接受，处于HE发病机制的中心地位[3]。结肠细菌和黏膜酶分解消化的蛋白质，从肠道释放氨。氨进入肝脏的门脉循环，通过尿素循环转化为尿素。当机体肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高；同时血脑屏障的通透性增加，氨易进入脑组织，对中枢神经系统有很大的毒性。氨在脑内的清除途径主要是在星形胶质细胞内与谷氨酸一起合成谷氨酰胺，由于谷氨酰胺具有渗透作用，过多的谷氨酰胺可引起脑细胞水肿，大脑体积也因此而增大。

1.2 γ-氨基丁酸/苯二氮受体学说

γ-氨基丁酸（gama-amnio-butyric acid，GABA）是人体大脑内最主要的抑制性神经递质，而GABA 是以γ-氨基丁酸/苯二氮受体的形式在大脑内产生神经抑制作用，可引起HE患者出现神志不清甚至昏迷等症状。有研究表明，给被试者服用受体激动剂如苯巴比妥等药物，可诱发或加重HE；而在给HE患者服用受体拮抗剂氟马西尼的治疗实验中，结果提示有临床和脑电图改善的证据，但反应率低，且反应不是持续的[4]。

1.3 假性神经递质学说

正常情况下，兴奋性神经递质与抑制性神经递质在体内保持着平衡的状态。当肝功能受损时，苯乙胺和对羟苯乙胺不能被及时清除，这两种物质可以进入脑组织，在β-羟化酶的作用下形成苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺，后两者与去甲肾上腺素等正常神经递质的化学结构相似，但它们不能传递神经冲动或作用很弱，故称为假性神经递质，其存在使得神经传导发生障碍，最终导致HE[5]。

2 肝性脑病的临床诊断

根据1998年维也纳第十一届世界胃肠病学大会达成的共识[6]，HE可分为A、B、C三种类型，其中MHE属于C型中的一个亚型。HE严重程度的分级，则按照目前最常用的West-Haven标准，分为正常（0级）、轻度异常（1级）、中度异常（2级）、重度异常（3级）、昏迷（4级）共5个级别[7]，其中MHE介于0～1级之间。然而，HE患者在0～2级的分配主要依赖于医生的主观印象，使用临床肝性脑病分级量表（clinical hepatic encephalopathy staging scale，CHESS）可以提高West-Haven分级的可靠性，评分从0（正常精神状态）至9（深度昏迷），有助于区分0级和1级的变化[8]。近年来ISHEN指南[9]针对West-Haven分级标准较难区别0级和1级的情况，制定了SONIC分级标准，将MHE和West-Haven分级中1级的HE归为“隐匿性肝性脑病（covert hepatic encephalopathy，CHE）”，这些患者存在神经心理学和（或）神经生理学异常但无定向力障碍、无扑翼样震颤；将West-Haven分级2～4级的HE归为“显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）”。

MHE患者临床上无明显的肝性脑病症状、体征，但通过心理智能测试或神经电生理等检查可发现异常。MHE在肝硬化患者中很常见，临床研究发现：60%的肝硬化患者虽然没有神经检查的异常发现，但可通过心理学测试发现轻微肝性脑病[10]。目前，MHE的临床诊断方法主要包括神经心理学测试和神经生理学测试，前者又包括肝性脑病心理测试评分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）、简易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）、控制性抑制试验（inhibitory control test，ICT）、Stroop试验[11]。其中PHES诊断低级别肝性脑病的敏感度及特异度较高，检测时间短，可用于重复检测，包括数字连接测试-A（number connection test-A，NCT-A）、数字连接测试-B（number connection test-B，NCT-B）、数字符号试验（DST）、轨迹描绘试验（line-tracing test，LTT）和系列打点试验（serial-dotting test，SDT）5个子项目。国际上常用NCT-A及DST两项测试方法，目前认为两项结果均为阳性即可诊断MHE。但PHES受种族、年龄和教育程度等因素影响，原则上要与相同因素的健康者进行对照，或者与患者本人正常时的测试结果进行前后对照，然而在实际临床工作中并不易操作。此外PHES还存在测试者的主观误差等问题，故在世界范围内尚未广泛应用[12]。

此外，传统影像学对HE的诊断也具有一定价值。急性HE患者进行头颅CT或MRI检查时较常发现脑水肿，慢性HE患者则可发现有不同程度的脑萎缩。然而，这些结果并没有特异性。头颅CT及MRI常规检查的意义主要体现在排除脑内出血、梗死、感染或肿瘤等疾病。

3 功能磁共振在MHE中的应用

3.1 磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS是一种利用磁共振原理和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析的技术，可以无创地检查活体内物质代谢情况，MRS观察的主要指标包括：N-乙酰天冬门氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）、肌醇（mI）、谷氨酸谷氨酰胺复合物（Glx）。HE患者脑内星形胶质细胞内氨水平升高，导致细胞内渗透压增高，胆碱及肌醇作为渗透调节物质而移出至细胞外[13，14]，MRS表现为Cho/Cr及MI/Cr降低，Glx/Cr升高，NAA/Cr无明显变化[15]。Binesh等[16]研究表明，MI/Cr是在MHE早期诊断中更为敏感的1H-MRS生物指标。李小宝等[17]认为，Glx/Cr可作为MRS的检查参数，提示肝硬化是否发展为MHE。然而，国内外也有研究表明不一样的观点：吴佳妮[18]研究发现，慢性肝硬化患者的脑代谢异常发生率远高于HE，脑代谢异常并不一定都有HE。Mcphail等[19]研究发现，L-鸟氨酸L-天门冬氨酸盐治疗前后Glx/Cr、Cho/Cr、MI/Cr或NAA/Cr的比值并没有变化。显然，MRS作为一种较早应用于诊断MHE的影像学技术，其准确性和可重复性并不高。

3.2 基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）

VBM技术通过将不同个体的脑图像标准化到同一空间，然后进行组织分割，得到灰质、白质和脑脊液成分，提取其中的前两者，再进行平滑、建模、统计分析，最终显示出组间有显著差异的灰质或白质区域。近年来，有相关研究利用VBM分析MHE患者脑结构时发现：患者灰质体积均出现下降，其下降程度与血氨浓度、神經心理测试结果、肝功能分级等因素有明显的相关性，这些结构的变化与神经认知障碍保持着一致性[20，21]。以往研究使用传统的VBM方法在全脑空间标准化过程中会造成灰白质结构差异[22，23]。王晚千等[24]采用优化VBM方法，对分割好的灰白质进行空间标准化，有效地解决这一问题，并对16例MHE患者进行全脑灰质体积变化进行统计学分析，认为在MHE的早期诊断及其发病机制的研究方面，VBM具有重要的应用价值。

3.3 扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

相较于传统的DWI，DTI技术能通过平均扩散率值（mean diffusivity，MD）从各个方向上反映组织内水分子的扩散情况，并通过各项异性分数（fractional anisotropy，FA）反映脑白质细微结构的变化，还可以无创性地显示脑白质纤维束的走行和体态。Kale等[25]研究发现，MHE患者脑白质MD值普遍升高且不伴有FA值的改变，即脑白质存在广泛的细胞外间隙脑水肿且不伴有脑白质微结构的破坏。但也有文献报道：患者可能存在脱髓鞘病变或轴突丢失，从而导致脑白质纤维束损害[26，27]。因此，MHE患者由于存在不同程度的细胞外间隙脑水肿，脑白质MD或ADC值均较高，但FA值的变化即脑白质微结构的改变仍存在较多争议。

扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI技术的延伸，最早由纽约大学Jenson教授于2005年提出[28]。DKI可以量化生物组织内非高斯分布的扩散运动。其中，平均峰度（mean kurtosis，MK）能更加敏感的反映组织细微结构的复杂程度，可作为疾病监测的生物指标，从而评估认知缺陷的严重程度和评价疾病的进展[29]。因此，相对DTI的FA参数评价大脑细微结构的变化，DKI的MK参数敏感性更高、更具特异性，并补足了DTI对脑灰质描述的欠缺。近年来DKI主要应用于神经系统的临床研究，如脑梗死、脑胶质瘤、脑外伤、阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化、癫痫、精神分裂症等。但是，DKI技术在MHE的應用还需要相关研究的检验和认证。

3.4 磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）

SWI较CT能够更加灵敏地检测到微出血现象。HE脑微出血的病理基础是脑内小血管病变导致血管周围含铁血红素沉积的脑实质亚临床损害。随着影像学技术的发展，越来越多的研究发现脑微出血与认知障碍密切相关[30]。黄松涛等[31]采用SWI技术研究急性HE脑区的微出血位置和频率与蒙特利尔认知评分（Montreal cognitive assessment，MoCA）和终末期肝病模型分数（model for end-stage liver disease，MELD）之间具有相关性，进一步说明急性HE脑区微出血点数量与病情严重程度和临床结局具有一定的相关性。但是，SWI技术只能定性的反映大脑磁化率的分布，无法进行定量分析。美国康奈尔大学Wang Y研究小组[32]于2010年在SWI的基础上提出了定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）技术。QSM在检测组织内铁沉积量，以及对脑内变性疾病的诊断和监控等领域有较大的优势和价值[33]，并可以从分子水平上敏感地检测到上述疾病脑区不同程度的铁沉积导致的神经元坏死现象，从而成为检查与监测铁沉积的定量生物学标记[34-36]。QSM技术在细微结构及分子水平显示方面相对SWI表现出明显优势，将对认知与脑疾病研究领域产生更加深远的影响。

3.5 血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI）

BOLD-fMRI的原理是当大脑神经元活动增强时，局部脑区血流量增加，氧供增加，氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白比值增高，而氧合血红蛋白是逆磁性物质，导致T2WI信号增强，从而反映了局部神经元的活动。该技术包括任务态fMRI和静息态fMRI。目前静息态fMRI技术（resting-state fMRI，rs-fMRI）已广泛应用于基础和临床研究[37]。其中，静息态功能连接（resting-state functional connectivity，RSFC）可以同时研究多个功能系统，具有普适性和稳定性[38]。相对于种子体素相关性分析方法的选择偏倚缺点，独立成分分析算法（independent component analysis，ICA）是一种更客观的脑成像数据多元分析工具[39]。2004年ICA成功应用于rs-fMRI数据的RSFC网络提取，已经被证明能够稳定地提取出多个大脑功能网络并应用于基础和临床研究[40]。Zhang等[41]利用ICA发现HE患者默认网络（default-mode network，DMN）的右侧额叶和左侧后扣带回的功能连接显著减低，提示HE患者DMN的损伤。但是，目前研究主要采用的群组ICA算法（group ICA，GICA）基于“固定效应”模型，在rs-fMRI计算中存在变异性和不稳定性问题。近来新提出的稳定ICA算法（subject order-independent GICA，SOI-GICA）较好地解决了这一问题[42，43]，并且在大样本量研究中更具备可靠性和稳定性的优势，为神经外科手术计划的制定提供更加丰富的信息[44，45]。

4 总结

MHE早期诊断困难，一旦发展为HE则预后较差。目前诊断MHE最常用的临床标准是PHES，但PHES存在受种族、年龄和教育程度等因素影响以及测试者的主观误差等问题，这种诊断并不可靠。作为揭示MHE病理生理机制的一种新兴手段，fMRI在MHE的早期诊断、预后分析及病情监测等方面扮演着越来越重要的角色。当然，fMRI在脑功能研究的应用才刚刚起步，它对MHE的诊断还存在不少欠缺甚至空白领域，fMRI技术的发展与完善有待于后续更多的临床研究。

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（收稿日期：2018-01-29）