温肾养肝方早期干预便秘对帕金森疾病的修饰作用*

唐莉莉 ，陈 畅 ，陆 艳 ，梁 艳 ，唐娟娟 ，赵 杨△

1南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京 210001；2南京中医药大学基础医学院

寻找能够延缓疾病进程，具有神经保护、疾病修饰作用的药物是目前抗帕金森药物研究的重要方向。研究［1］显示，帕金森病早期进展尤甚；临床实验［2］显示，一些药物可能有疾病修饰作用，早期帕金森病药物治疗可能使患者获益。文献研究［3］发现便秘与帕金森之间有千丝万缕的联系，同时以震颤为主的帕金森患者的便秘发生率较其他患者高，而便秘又会加剧疾病进展。为此本研究以便秘为切入点，对伴有便秘而且以震颤为主的帕金森患者进行中药干预，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 经南京中医药大学第三附属医院伦理委员会批准，选择2015年7月至2017年4月在南京中医药大学第三附属医院脑科门诊就诊及脑病中心住院的帕金森患者。估算样本量68例(预计脱落率10%)［4］，治疗组3例脱落，实际入组32例；对照组3例脱落，实际入组30例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 帕金森病便秘严重度诊断标准 参考国外文献［5］，以克利夫兰量表(CCS)各项分值积累至15分为界：CCS＜15分为非严重性便秘；CCS大于或等于15分为严重性便秘。

1.3 纳入标准 纳入：1)符合帕金森病诊断标准［5］，H～Y 量表分期 1～2.5级者；2)发病前有便秘病史(便秘程度参考CCS评分，为非严重性便秘)、或者疾病特点以震颤为主者；3)年龄40～85岁；4)帕金森用药患者剂量及病情稳定时间在1个月以上者；5)知情同意者。

1.4 排除标准 排除：1)H～Y量表分期＞3级者；2)帕金森综合征、帕金森叠加综合征等患者；3)伴有痴呆、精神障碍等无法交流患者；4)严重肝肾功能障碍者；5)过敏体质者；6)近期曾参加其他临床试验者；7)研究者判断其依从性差，不能严格执行治疗方案者。

1.5 治疗方法 2组患者抗帕金森基础用药不变，治疗组在此基础上采用温肾养肝方，药物组成：肉苁蓉15g，炒白芍15 g，乌药10 g，益智仁12 g，炒山药 20 g，钩藤(后下)10 g等。1剂/d，分2次口服。1个疗程4周，2个疗程后观察2组疗效。鼓励患者多饮水(建议每日达1 500 mL以上)。

1.6 观察指标 治疗前及治疗后对患者进行帕金森非运动症状评价量表(NMSS)评分，帕金森病问卷-39(PDQ-39)评分、左旋多巴等效剂量(LED)、CCS评分、HY分期、便秘患者生活质量表(PAC-QOL)评分；其中LED计算方法参照 Tomlinson CL 等［6］计算的方法。

1.7 安全性指标 前期临床预试验中无不良事件发生［7］，本研究主要监测肝、肾功能。

1.8 统计学方法 采用SPSS 19.0软件分析数据，计量资料以(±s)表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PDQ-39和NMSS评分 PDQ-39评分：治疗组治疗前、后比较差异有统计学意义(P＜0.01)，对照组治疗前、后比较差异无统计学意义(P＞0.05)；2组治疗后比较，治疗组评分显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。NMSS评分：治疗组治疗前、后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，对照组治疗前、后比较差异无统计学意义(P＞0.05)；2组治疗后比较，治疗组评分降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 2组患者NMSS和PDQ-39总分变化情况比较(±s) 分

表2 2组患者NMSS和PDQ-39总分变化情况比较(±s) 分

注：与本组治疗前比较，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

组别 例数 时间 PDQ-39评分 NMSS评分治疗组 32 治疗前 37.87±19.28 56.83±34.79治疗后 24.01±14.13＊＊## 40.18±30.28＊#对照组 30 治疗前 37.69±19.31 56.76±29.12治疗后 36.21±18.63 52.15±21.47

2.2 LED及CCS、H-Y分期变化情况

2.2.1 LED、H-Y分期 治疗组治疗后LED减少、H-Y分期缩短，差异具有统计学意义(P＜0.05)；对照组治疗后LED、H-Y分期变化不明显(P＞0.05)。2组治疗后LED及H-Y分期比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.2.2 CCS评分 治疗组治疗后CCS评分减少，差异具有统计学意义(P＜0.01)；对照组治疗后CCS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。2组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.01)，见表3。

表3 2组患者LED、CCS和H-Y分期变化情况比较(±s)

表3 2组患者LED、CCS和H-Y分期变化情况比较(±s)

注：与本组治疗前比较，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；与对照组比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

组别 例数 时间 LED/mg CCS/分 H-Y分期/级治疗组 32 治疗前 376.15±243.10 13.62±1.69 2.01±0.93治疗后 311.72±157.50＊# 9.53±2.23＊＊## 1.69±0.78＊#对照组 30 治疗前 376.25±286.14 13.06±1.51 1.98±1.05治疗后 368.61±185.62 11.81±2.49 1.82±0.98

2.3 PAC-QOL量表评分 2组治疗后PAC-QOL量表评分均较前下降。治疗组患者生理、社会心理评分下降显著(P＜0.05)，2组治疗后组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗组治疗后担忧、满意度评分下降显著(P＜0.01)，2组治疗后组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)；对照组治疗后各评分差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 2组患者PAC-QOL量表评分比较(±s) 分

表4 2组患者PAC-QOL量表评分比较(±s) 分

注：与本组治疗前比较，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；与对照组比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

组别 例数 时间 生理 社会心理 担忧 满意度 总分治疗组 32 治疗前 8.72±3.10 19.03±5.93 32.53±8.47 14.43±3.32 72.46±10.51治疗后 5.29±2.98＊# 13.89±4.61＊# 18.41±5.50＊＊## 7.17±2.47＊＊## 45.84±8.27＊#对照组 30 治疗前 8.43±2.78 18.12±6.43 32.73±8.32 13.91±3.78 69.60±9.78治疗后 5.49±2.44 14.51±3.78 27.56±5.71 11.04±5.39 61.23±8.65

3 讨论

帕金森病常见的非运动症状之一为便秘。肠道菌群失调与胃肠道功能紊乱关系密切［8］，“脑-肠轴”是近期医学界关注的热点。很多帕金森患者发病前已有便秘症状。相关研究［9-10］发现53.8%的帕金森患者便秘出现在运动症状之前，便秘病程不固定。Jellinger K等［11］研究显示出现便秘症状至确诊帕金森的平均时间可达10年；赵芳芳等［12］研究发现，帕金森病合并便秘患者LED等评分高于无便秘帕金森患者；万志龙等［13］研究发现，抑郁合并便秘高发于早发型帕金森患者；陈冬勤等［14］证实症状波动是帕金森治疗过程中最棘手的问题，而帕金森患者便秘发生的独立危险因素即为症状波动，提示帕金森与便秘之间存在千丝万缕的关系，及早进行积极、有效的干预可提高患者的生活质量，改善帕金森症状。

“帕金森疾病修饰治疗”的提出建立在“阻止、延缓病情进展、从根本上治疗帕金森”的治疗目标基础上［15］。“疾病修饰”广义而言为神经修复，即正常细胞替代即将死亡或已经死亡的神经细胞，狭义指神经保护，其目的为阻止或减缓神经细胞的死亡。神经保护药物如维生素E、线粒体功能促进剂(大剂量辅酶Q10)、单胺氧化酶B抑制剂(司来吉来、雷沙吉来)，但前期临床效果不显著。

《黄帝内经》早有“颤病”的记载，历代医籍中记载大量治疗颤病的方法，前期临床实践显示［16］，中医药在帕金森治疗中显示出一定疗效。

“正气存内，邪不可干”在帕金森病的发病中起着举足轻重的作用。颤病患者多见强直、行动迟缓，因“肾阳不足，失于温煦，筋脉失养”。因“肾阳失于固摄”故颤病患者夜尿频繁、时有流涎；因“肾阳衰、温照无权，传送无力”故患者时有便秘；因“心肾阳虚，心神失养”故患者伴发失眠、心烦。温肾养肝方为我科赵杨教授临床经验方，全方主入肝脾肾经，重在固摄肾阳。君药肉苁蓉温补肾阳、益血填髓；臣药益智仁固精暖肾；乌药温肾缩尿；山药固涩肾精；白芍为佐药，柔肝养血；钩藤为使药平肝熄风止痉。

本研究结果表明，在原有抗帕金森治疗方案不变的情况下，加服温肾养肝方患者CCS、H-Y分期均显著改善，随访发现治疗组患者LED逐渐下降，PAC-QOL量表评分治疗后改善明显，患者自发排便次数增加，排便费力感减轻。本研究提示该方能够改善帕金森病运动症状(H-Y评分、LED等效剂量)、非运动症状(PDQ-39，NMSS 评分)，尤其便秘症状(CCS评分，PAC-QOL)改善明显。提示尽早进行中药干预可延缓帕金森疾病的进展，起到神经保护及神经修复作用。