局部应用他克莫司软膏与曲安奈德口腔软膏治疗盘状红斑狼疮糜烂的临床疗效比较

韩 姣 孙 雯 武云霞

盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）是一种慢性结缔组织疾病，常累及口腔黏膜（下唇多发）、皮肤（头面部较易外露的部位），并可以引起全身症状。临床中，该病在黏膜处的主要表现为病损中央萎缩凹下呈形状不一的红斑糜烂，周缘有连续或不连续排列的放射状细短白纹。根据其临床发病部位的特点，分为局限型和播散型，其中，播散型DLE更容易发展成为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）。各年龄段均为DLE发病人群，发病率约为0.4%～0.5%[1]。该病病因尚未明确，国内外学者多认为其是一种相对良性的自身免疫性疾病，属于癌前状态。目前，局部使用糖皮质激素对DLE的疗效较肯定[2]。但是注射剂型的糖皮质激素局部封闭治疗会带给患者疼痛及恐惧感，且长期注射会造成黏膜局部变硬，尤其在唇部注射时，会改变唇部的外形及功能，影响患者的生活质量。软膏剂型可以解决上诉问题，但是长期使用糖皮质激素仍会产生一定的副作用，如局部黏膜萎缩、感染、停药反跳等[3]。近年来，国内外研究发现，他克莫司可以抑制T细胞特异的免疫反应，具有强效免疫调节活性以及激素类药物的抗炎作用，且属于非激素类，不存在激素药物的依赖性，是一种新型的强效免疫抑制剂[4]。本研究选取60例临床诊断为DLE，且病损均位于唇部伴有糜烂的患者，随机分为A组（他克莫司软膏组）和B组（曲安奈德口腔软膏组），分别用药4周，评价治疗前后糜烂面积的改变、主观症状的改善、两种药物的总有效率及不良反应率，分析两种药物的临床疗效，现报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选取2016年1月～2017年10月在山西医科大学第一医院口腔科门诊就诊，经临床诊断为DLE的患者60例，病变均发生于唇部且伴有糜烂。结合首诊顺序对照随机数字表，将其随机分为A、B两组，A组为他克莫司组，B组为曲安奈德组。两组患者在性别、年龄、糜烂面积大小、疼痛程度方面无统计学差异，两组患者资料具有可比性（表1）。

表1 他克莫司组和曲安奈德组患者治疗前资料分析（±s）

表1 他克莫司组和曲安奈德组患者治疗前资料分析（±s）

P年 龄性他克莫司组4 8.4 7±6.5 3曲安奈德组4 8.5 7±8.3 0别男女t/χ 2 0.2 6 0.6 9 0.7 9 0.4 1糜烂面积疼痛程度无轻度疼痛中度疼痛2 2（7 3.3%）8（2 6.7%）2.0 8±0.6 7 1 9（6 3.3%）1 1（3 6.7%）2.1 2±0.5 9 0.2 6 1.6 4 0.7 9 0.2 0 1（3.3 3%）2 0（6 6.6 7%）9（3 0.0 0%）2（6.6 7%）2 3（7 6.6 7%）5（1 6.6 7%）

1.DLE诊断标准[1]：①圆形或椭圆形的红斑、糜烂，中央萎缩凹陷，周围有白色放射状的短细纹，靠近皮肤侧常有色素沉着，唇部病损可以超出唇红缘累及皮肤；②实验室辅助检查血沉加快；③对于临床症状及体征不典型的患者给予组织活检，以明确诊断。

2.纳入标准：①临床诊断为DLE；②唇部出现糜烂（含有痂皮）；③可以自行或是在家属协助下按照药物使用方法使用药物者。

3.排除标准：①对曲安奈德、他克莫司等成分过敏者；②近3个月内局部或全身使用过激素类、免疫调节药物的患者；③有较严重的口腔黏膜病并需要口服激素类或其他免疫调节药物的患者，如天疱疮、类天疱疮等；④患有严重系统性疾病的患者，如肿瘤、糖尿病等；⑤患有急性感染性疾病或糜烂病损伴发感染的患者；⑥妊娠、哺乳期妇女或近期有生育要求的妇女；⑦患有口腔扁平苔藓、慢性非特异性唇炎、药物过敏性唇炎、药物过敏性口炎、过敏性接触性口炎、单纯疱疹、多形性红斑等疾病的患者不纳入这次研究⑧实验室检查血常规、肝肾功能异常者。所有患者入选试验前均知情同意。

二、方法

所有患者在使用药物之前都进行了空腹血糖、血常规、肝肾功能等检验，同时记录患者唇部糜烂面积的大小（临床中由同一名医师完成），以及主观疼痛指数，即直观类比标尺法（visual analogue scale，VAS）。A组：给予他克莫司软膏[普特彼，安斯泰来制药（中国）有限公司，国药准字H53021604，规格0.1%/10g]：B组：给予曲安奈德口腔软膏[宁之助，香港澳美制药厂，医药产品注册证号HC20120023，规格 5g/支，0.1%（w/w）]，A、B 两组软膏均在早、晚餐后各涂药1次，其中，晚餐后涂药可在睡前进行，2次/天，4周为一疗程。局部涂抹药物后1小时内禁止喝水、进食。两组患者均给予口服白芍总苷胶囊，局部使用复方氯己定溶液湿敷。医嘱患者用药后一周，两周，四周复诊，分别记录唇部病损的面积大小及自觉症状，评价两组疗效及不良反应。同时，医嘱患者禁食辛辣刺激的食物，对唇部糜烂处进行避光措施。所有患者均按医嘱治疗并完成复诊。

三、疗效评价标准

（1）主观指标：即疼痛指数，采用直观类比标尺法（VAS），分为10个等级，患者自行评估，由同一名医师记录疼痛程度。症状计分见表2。

（2）客观指标：糜烂面积分别于初诊和复诊时由同一名医师测量及计算糜烂病损面积的大小并记录。计算糜烂面积的方法：不规则图形在水平位置上的最大直径乘以其垂直最大直径，若有多处糜烂则将各处糜烂的面积进行相加得出总和。

糜烂面积缩小率（Q）:Q＝（治疗前面积-治疗后面积）/治疗前面积×100%

（3）评价标准：见表3。总有效率＝（痊愈+显效+有效例数）/治疗例数×100%

表2 症状记分

表3 评价标准

（4）评定不良反应标准：使用药物四周内的治疗过程中，唇部黏膜发生局部黏膜萎缩、有烧灼感或瘙痒感，机体出现水钠潴留、血糖升高、肝肾功能损害、胃肠症状，局部皮肤伴有皮疹、感染，或是伴有失眠、头痛、精神症状等任何一项或多项局部及全身不良反应[4]。

不良反应率＝不良反应发生例数/治疗例数×100%

四、统计学处理方法

应用SPSS22.0统计学软件对数据进行处理与分析，A、B两组患者治疗前后疼痛程度的变化、两组用药临床疗效的比较采用秩和检验，以α＝0.05为统计学水准，P≤0.05为差异具有显著性；两组患者治疗前后糜烂面大小的变化、两组糜烂面积减小率的比较采用t检验，以α＝0.05为统计学水准，P≤0.05为差异具有显著性；组间率的比较即不良反应率采用χ2检验，以α＝0.05为统计学水准，P≤0.05为差异具有显著性。

结 果

A、B两组患者治疗前后疼痛程度对比，A组Z＝6.32，P＜0.001，差异有统计学意义；B组 Z＝5.68，P＜0.001，差异有统计学意义（表 4）。

A、B两组患者治疗前后糜烂面大小比较，A组治疗后糜烂面积较治疗前糜烂面积减小，t＝16.39，P＜0.001，差异有统计学意义；B组治疗后糜烂面积较治疗前糜烂面积减小，t＝15.81，P＜0.001，差异有统计学意义（表5）。

表4 他克莫司组和曲安奈德组治疗前后疼痛程度

表5 他克莫司组和曲安奈德组治疗前后糜烂面积大小比较（±s，cm）

表5 他克莫司组和曲安奈德组治疗前后糜烂面积大小比较（±s，cm）

组别A组t P治疗前治疗后治疗前治疗后糜烂面大小2.08±0.67 0.23±0.36 2.12±0.59 0.67±0.57 16.39＜0.001 B组15.81＜0.001

根据公式，A组治疗前后糜烂面积减小率Q＝0.901±0.145，B组治疗前后糜烂面积减小率Q＝0.710±0.228，比较A、B两组患者治疗前后糜烂面积减小率，t＝3.86，P＜0.001，差异有统计学意义（表6）。

A、B两组患者经4周治疗后，比较两组患者的临床疗效。A、B两组各30例患者，其中A组痊愈患者6例，显效22例，有效1例，无效1例，总有效率为96.7%；B组痊愈患者2例，显效20例，有效6例，无效2例，总有效率为93.3%。比较A、B两组患者的临床疗效Z＝2.305，P＜0.05，两组差异有统计学意义（表7）。

表6 他克莫司组和曲安奈德组糜烂面积减小率比较

表7 他克莫司组和曲安奈德组观察期临床疗效比较（4周）

用药期间，A组有2例患者在开始使用药物三天内局部糜烂处病损区出现瘙痒，起初不能适应，约继续用药5d后该症状自行缓解，患者未中断治疗；B组中3例患者出现不良反应。A组患者用药后不良反应发生率为6.67%，B组患者用药后不良反应发生率为10.00%，经χ2检验后比较两组间不良反应发生率，差异无明显统计学意义（χ2＝0.22，P＞0.05）（表 8）。

A组患者治疗前后的对比图见图1。

表8 他克莫司组和曲安奈德组不良反应率

图1

讨 论

他克莫司（tacrolimus）是1984年由日本藤泽集团从链霉菌产物中提取出的一种发酵产物，1989年美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将其应用于临床，1995年经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准使用。他克莫司逐渐成为肝、肾移植术后的首选药物，同时也应用于治疗特应性皮炎（AD）、自身免疫性眼病、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病。其主要作用机制是特异性抑制神经钙调磷酸酶（CN）活性，通过脱磷酸干扰细胞因子的转录及表达，同时还可以抑制早期T淋巴细胞的激活，从而阻滞了与T细胞相关的免疫反应中的各种细胞和调节因子的表达及功能，发挥双重的免疫抑制作用[5]。通过抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞释放炎性介质，他克莫司发挥抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。近年来国内外学者多致力于研究将他克莫司软膏用于口腔黏膜疾病的治疗，并证实该药的有效性[6～8]。在Garza-Mayers等[9]研究中，38名DLE患者使用0.1%他克莫司软膏3个月，病损水肿、红斑明显减少。有研究人员进行临床试验将0.03%他克莫司软膏应用于DLE患者，使用3周，结果显示药物对于缓解病损边缘放射状排列的网纹的作用更强[10]。

至今，DLE的发病机制仍不明确，治疗的一线药物依然首选局部糖皮质激素[2]。然而，部分患者可能存在局部念珠菌病感染或是对糖皮质激素的抵抗，他克莫司软膏不属于激素类制剂，不存在激素药物的依赖性，但具有激素类药物的抗炎作用，是一种作用强度大，不良反应轻的强效免疫调节抑制剂[4]。

本试验结果发现他克莫司软膏与曲安奈德口腔软膏短期局部治疗DLE均有效，对比各组患者在治疗前后的主观疼痛程度以及客观糜烂面积的改变，可以说明使用药物4周对于治疗疾病有较好的疗效，可以缓解或解决局部黏膜病损引起的不适，提高患者的生活质量。对比两组患者糜烂面积减小率后发现，他克莫司软膏对于糜烂面积的减小较曲安奈德口腔软膏更好。同时分析糜烂面痊愈、显效、有效、无效的各组病例后，也证明两组药物的临床疗效存在差异，他克莫司软膏的效果更优，是治疗DLE局部糜烂的一种安全有效的药物治疗方法。