Graves’病(GD)放射性碘治疗效果的影响因素

王 芸 张 强 凌 雁 高 鑫

(1复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032;2石家庄市第二医院内分泌科 石家庄 050000;3昌吉市人民医院超声科 昌吉 831100)

目前国内外治疗弥漫性毒性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症(Graves’ disease,GD)的3种手段分别是应用抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)、手术以及放射碘治疗[1]。放射碘治疗相较于另外两种治疗方法,具有简单易行、廉价高效、不良反应少等优势,因此被广泛地应用于临床,在GD治疗中起重要作用[2]。然而,由于治疗失败及二次治疗使患者面临的放射碘暴露增加仍然是一个棘手的问题。研究提示[3],影响131I治疗效果的因素很多,如性别、年龄、是否应用ATD、甲亢的严重程度、促甲状腺素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)水平、甲状腺24 h摄碘率、甲状腺体积、同位素剂量等。但是,目前尚无一个简单确定的指标可以预测放射碘治疗的疗效[4]。我们通过回顾性研究评价放射碘治疗的影响因素,以利于提高患者治疗成功率,减少二次放射碘的暴露。

资 料 和 方 法

研究对象选取2013年5月至2015年7月于复旦大学附属中山医院内分泌科就诊的GD患者共203例,其中男60例,女143例,平均年龄(43.76±13.40)岁。所有患者查甲状腺激素,包括游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)以及甲状腺相关抗体包括抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody,TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、TRAb,并行甲状腺超声及131I摂取率的检查。

全部患者均已明确诊断为GD,入组标准:(1)临床上有典型高代谢症候群,甲状腺弥漫性肿大,有或无突眼;(2)实验室检查示TSH降低、FT3和(或)FT4升高;(3)甲状腺摄碘率增高;(4)TRAb增高和或TGAb和或TPOAb增高。排除近期接受免疫抑制剂或糖皮质激素者,以及甲亢突眼的活动阶段、妊娠或哺乳期妇女。

检查方法记录患者性别、年龄、体重指数(body mass index,BMI)、甲亢病程、是否应用ATD、ATD应用时间,行放射碘治疗前1天均空腹采血。FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb的检测采用电化学发光法,试剂盒购自瑞士罗氏诊断公司。甲状腺体积的检测使用Philips IU22超声仪,分别测量左、右甲状腺叶长、宽、高的径线数值,单叶体积=长×宽×高×π/6,总甲状腺体积等于左右两叶之和[5]。全部患者开始治疗前10天开始低碘饮食,服用ATD的患者在行吸碘率检查及放射碘治疗前停ATD至少3天。放射碘治疗前1周内于核医学科行摄碘率检查,记录3 h和24 h的131I摄取率数值,由核医学科专业人员根据甲状腺显像结果估算甲状腺质量后,计算出相应的放射碘剂量,予患者一次口服。放射碘剂量计算公式如下:剂量(μCi)=[计划剂量(μCi)/甲状腺(g)×甲状腺重量(g)×100]/[甲状腺最高摄碘率(%)]。

所有患者接受放射碘治疗后每月门诊随访,随访周期为1年。每次复查了解患者症状和体征,复查甲状腺激素,根据病情予观察或甲状腺素片替代治疗。随访结束时为甲减或甲功正常者归为治疗有效组,甲亢者归为治疗无效组[6]。

结 果

患者一般资料203例GD患者中男60例,女143例,年龄18～78岁。全部患者确诊GD病程1周至32.5年,其中63例为初诊患者,未接受药物、131I或手术治疗,余140例为已接受ATD治疗的患者。所有患者的性别、年龄、BMI、甲亢病程、是否ATD治疗、ATD应用时间、甲状腺激素、甲状腺相关抗体、24 h摄碘率、甲状腺体积、放射碘总剂量、单位体积剂量情况见表1。

疗效影响因素随访1年,治疗有效组134例(66%),无效组69例(34%)。治疗有效组的甲亢病程、FT3、FT4、24 h摄碘率、甲状腺体积、放射碘总剂量均小于无效组,单位体积剂量大于无效组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组的性别、年龄、BMI、是否ATD治疗、ATD应用时间、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb相比,差异无统计学意义(表2)。

表2 放射碘治疗有效组与无效组的影响因素比较(n=203)Tab 2 Comparison of influencing factors between effective group and ineffective group received radioiodine therapy

Logistic回归分析影响放射碘治疗效果的因素以放射碘治疗疗效为因变量,以性别、年龄、BMI、甲亢病程、是否ATD治疗、ATD应用时间、FT3、TPOAb、TRAb、24 h摄碘率及单位体积甲状腺放射碘剂量为自变量。因变量:有效1,无效0。自变量:性别,男1,女0;是否ATD治疗,是1,否0;其余连续变量遵循原始数据或经标准差转化。采用逐步法筛选,最后结果发现只有单位体积甲状腺放射碘剂量与GD患者放射碘治疗效果独立相关(P=0.013,OR=4.225,95%CI:1.362～13.016),而性别、年龄、BMI、甲亢病程、是否ATD治疗、ATD应用时间、FT3、TPOAb、TRAb及24 h摄碘率均与治疗效果无显著相关性。

讨 论

目前我国应用放射碘治疗GD甲亢已被广泛接受,已知影响放射碘治疗GD甲亢疗效的因素包括性别、年龄、ATD应用、FT3、TRAb、24 h摄碘率、甲状腺体积以及同位素剂量等[7-9],假定的预测因子在临床实践中尚未广泛采用[10]。8%～50%的患者在首次放射碘治疗后会面临治疗失败的情况[2]，放射碘治疗在提高一次性治愈率、尽快解除甲状腺毒症对患者器官的损害方面的效果尚不尽如人意[6]。本研究纳入203例GD甲亢患者,行放射碘治疗后随访1年,分析并探讨影响其疗效的因素,旨在发现可靠的预测指标,从而提高治疗成功率、降低由于甲亢复发而行二次放射碘治疗所带来的放射线暴露。

GD是一种常见的自身免疫性疾病,多见于女性,其发病率为男性的5～10倍[11]。但本研究中女性患者为男性的2.4倍,这可能是因为部分女性由于妊娠或哺乳,不能采用放射碘治疗,因此男性患者应用放射碘治疗的概率更高。本研究未发现性别与放射碘治疗效果相关,这与Cooper等[11]的研究结果一致。年龄对放射碘治疗效果的影响目前仍存在争议,有研究认为无直接关系[12],这与本研究结果一致;有研究认为<40岁的GD患者中放射碘治疗的成功率低[13],也有文献报道高龄是同位素治疗失败的一个因素[14]。这可能是由于研究人群不同以及部分年轻人不愿意接受放射碘治疗所致。

Knapska-Kucharska等[14]认为甲亢发病时间、ATD应用与放射碘治疗的成功与否无关,而本研究发现,放射碘治疗有效组的甲亢病程小于无效组(P<0.05),两组在ATD应用方面差异无统计学意义。本研究还发现,与治疗无效组相比,有效组的FT3、FT4、24 h摄碘率明显降低(P<0.05),与文献报道一致[9],但也有研究未发现类似的规律[15]。我们随后进行Logistic回归分析发现甲亢病程、ATD应用、FT3、FT4、24 h摄碘率与放射碘治疗是否成功均无直接相关,说明上述因素可能只是间接影响了放射碘治疗的效果。另外,有效组与无效组相比,TPOAb及TRAb差异无统计学意义,这与文献报道一致[16]。分析原因可能是由于放射碘治疗是通过放射线破坏甲状腺细胞导致甲减来发挥作用,而并未抑制自身免疫反应[17]。

有文献报道,甲状腺体积小的放射碘治疗成功率较高[4,9],这与本研究结果一致;且Boelaert等[17]提出甲状腺质量<40 g时行放射碘治疗的效果好。分析原因可能是由于甲状腺体积越大其质量越难以准确估计,且相同剂量的放射碘沉积在体积大的甲状腺组织中会导致单位体积吸收的剂量减少[19]。关于放射碘剂量与疗效的关系,有研究认为应用大剂量的放射碘效果更好[20]。然而,给予大剂量的放射碘治疗,患者所暴露的辐射量明显增加。目前已有报道放射碘治疗增加甲状腺癌、胃癌和肾癌发病的趋势[21]。另外,短时间内接受大剂量的放射碘会有一过性甲亢症状加重,部分患者甚至面临甲亢危象,反而增加了放射碘治疗的风险。

目前尚无理想的方法精确估算甲状腺质量。由于甲亢患者的甲状腺组织增生程度不同、质地不同,密度差别较大,而同一甲亢患者甲状腺不同部位组织的增生程度和质地也不相同,密度并不均一。因此,甲亢患者甲状腺的质量与体积并非成正比或线性关系。我们推测放射性碘治疗的疗效可能与131I的容积分布更相关,因此分析了单位甲状腺体积的放射剂量。本实验中,治疗有效组的放射碘剂量反而比无效组小(P<0.05),这与de Jong等[9]研究结果一致。分析原因可能是,甲状腺体积大的患者服用的放射碘剂量仍没有足够大到使得其治疗成功,也正如我们的结果所示,无效组的单位甲状腺体积放射碘剂量明显低于有效组(P<0.05)。甲状腺越大,单位体积甲状腺组织实际摄取放射碘的剂量可能越低,或者由于体积大的甲状腺组织增生时间长、质地不均导致对放射碘的摄取不均匀,使得部分甲状腺组织中碘的剂量相对不足而降低了治愈率。进一步行Logistic回归分析发现,单位甲状腺体积的放射碘剂量与放射碘治疗GD疗效独立相关(P<0.05),其OR值为4.225。这也进一步证实了单位体积甲状腺的放射碘剂量是更可靠的预测甲亢放射碘治疗效果的指标。

综上所述,本研究通过多因素回归分析发现单位体积甲状腺的放射碘剂量是影响放射碘治疗临床预后的独立变量,提示甲状腺体积相同的GD患者治愈率随着放射碘剂量的增加而增加。因此,推荐甲状腺体积大的GD患者在放射碘治疗时适当增加计划剂量。高剂量放射碘可能会导致不必要的放射暴露,如何制定个体化的具体剂量及优化治疗效果有待进一步研究。