脑梗死后认知障碍的病理学机制、相关危险因素及治疗

张怀祥 段晓宇

摘   要：脑梗死患者的治疗不仅要考虑到肢体功能的恢复，其患者的认知功能在近些年备受关注。本文就脑梗后认知障碍的病理生理学、危险因素及治疗方案展开进一步论述。

关键词：脑梗死;认知障碍;脑卒中;痴呆

中图分类号：R743.32                                   文献标识码：A                             DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.16.007

文章编号：1006-1959（2018）16-0021-05

Pathological Mechanism，Related Risk Factors and Treatment of Cognitive Impairment after Cerebral Infarction

ZHANG Huai-xiang1，DUAN Xiao-yu2

（1.the First Clinical College of Suzhou University，Suzhou 215000，Jiangsu，China;

2. the First Affiliated Hospital of Suzhou University，Suzhou 215000，Jiangsu，China）

Abstract：The treatment of patients with cerebral infarction should not only consider the recovery of limb function，but also the cognitive function of patients with cerebral infarction.The pathophysiology，risk factors and treatment of cognitive impairment after cerebral infarction are discussed in this paper.

Key words：Cerebral infarction;Cognitive impairment;Stroke;Dementia

腦梗死对患者的生活质量有非常大的影响，在临床工作中，患者及其医生对疾病造成的身体残疾关注较多，但对于认知障碍关注较少，国内有研究表明卒中后3个月的认知障碍的比例分别为37.1%[1]。另外，一篇关与卒中后认知障碍的流行病学研究中指出：卒中后认知障碍的发病率较高，卒中后认知障碍不仅存在于较严重的梗死患者中，对于轻型卒中也有21.8%的发病率[2]，可见卒中后认知功能损害也是不容忽视的。脑梗死后认知障碍属于卒中后认知障碍，本文就脑梗死后认知障碍的病理生理学、相关因素及治疗等方面进行阐述。

1梗死后认知障碍的病理生理学机制

1.1大脑认知功能的神经环路  人的大脑中存在功能复杂、数量繁多的神经环路，它们使大脑各个区域成为密不可分、相互联系的整体，这些环路与人的记忆、情感、执行功能等密切相关，近些年研究表明卒中后认知功能障碍与某些关键部位的梗死有关[1]，如皮质边缘区域，额叶皮质、白质，海马等区域。这些区域均属于认知环路的一部分，认知功能环路在大脑处理各种外界刺激及信息起到至关重要的作用，这些环路相互作用及联系组成复杂的神经网络，主要包括默认网络、中央执行网络及salience网络[3]。因此，这些区域的破坏导致了神经环路的不完整性，从而引起相应的认知功能障碍，这些环路中研究最成熟的为执行功能、记忆环路。

1.1.1执行功能相关环路  与执行功能相关的环路主要为额叶-皮质下环路，共有5条，其中2条是介导运动功能，其余3条与人的认知功能相关[4]，介导认知的3条回路分别为背外侧前额叶环路，前扣带回环路，额眶叶环路，其中背外侧前额叶环路与执行功能相关，前扣带回环路与人的始动性、能动性有关。额眶叶环路与情感和内脏功能的调解有关，在一项重度抑郁症患者治疗的研究中发现，前额叶环路的体积变小与抑郁症相关，并且脑深部电刺激这一环路的结构会使重度抑郁症患者的抑郁症状得到改善[4]，只要破坏这三种环路的任何结构，都会导致相应的认知功能下降。在国外Aiqing Chen的一项脑白质病变与卒中后认知功能障碍的研究中发现认知功能的损害主要在执行功能[5]，而这些脑白质病变主要指的是基底节区域、侧脑室周及额叶深部，这些结构属于额叶皮质下环路的一部分，且认知功能主要损害在执行功能领域，说明了这些环路与执行功能相关。

1.1.2记忆环路  大脑存在两种记忆，分别为陈述性记忆、非陈述性记忆，分别有两种环路：边缘系统环路和基底神经节环路，边缘系统环路与陈述性记忆有关[6]，其中内侧颞叶，内侧丘脑，额叶腹内侧部是陈述性记忆的三个重要组成部分。海马对于记忆功能有着至关重要的影响，海马属于边缘系统的一部分;非陈述性记忆回路主要与基底神经节有关[7]，其环路可概括如下：信号刺激引发皮层感觉-颞叶系统兴奋，进而激活尾状核新纹状体系统，使新纹状体-颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反应，此两种环路都与颞叶有着非常密切的联系，因此，颞叶损伤会导致严重的记忆功能损伤。另外基底神经节损害导致的记忆障碍有其自己的特点，其主要表现为记忆的提取困难。

1.2神经递质分泌的紊乱  中脑、边缘系统、额叶皮层这些区域中存在着许多与情感调节相关的神经递质，如5-HT，去甲肾上腺素，多巴胺，且这些神经系统的受体拮抗剂广泛应用于抑郁症患者的治疗中。这些递质有其自己的作用途径，分别是5-羟色胺能途径，多巴胺能途径，去甲肾上腺素能途径[8]，这些途径的分布都与中脑、边缘系统、额叶皮层有着千丝万缕的联系，其中多巴胺途径主要与中脑-皮层，中脑-边缘系统有关。如果分泌这些神经递质的结构遭到破坏，会引起相应的情感障碍，如损伤左侧背外侧前额叶可引起抑郁症[9]。许多抗精神病药，如5-羟色胺受体及多巴胺受体阻滞剂利培酮;抗抑郁药如选择性5-HT再摄取抑制剂如帕罗西汀;改善记忆的药物如胆碱能药多奈哌齐等都是通过调节递质的分泌来发挥其作用效果的。

1.3炎症反应与氧自由基的损伤  神经血管单位对于脑血流量的自动调节有着重要作用，该单位是由星型胶质细胞、少突角质细胞、血管内皮细胞、血管周围间隙细胞及神经元组成的相互关联的系统[10]。神经血管单位中的细胞相互依存，其中一种细胞发生破坏会对其它细胞产生不利的影响，许多因素可引起神经血管单位的破坏，最重要、最常见的损害是大脑缺血、缺氧性损伤，如脑梗死，脑梗死后会引发大脑的炎症反应，在炎症反应中，对大脑危害最大的是氧自由基的损害，这些氧自由基介导炎症反应，引起大量白细胞聚集，进而引起抗炎因子与炎性因子的失平衡。在众多类型的脑梗梗死中，多发性脑梗死最能说明这一点。多发性脑梗死损伤范围较广，从而引起大脑组织的广泛缺氧，由缺氧导致的氧自由基的损害，炎症反应，及其导致的血脑屏障的破坏是对于大脑的二次打击[11]。超敏C-反应蛋白作为一种炎症介质对判断脑梗后炎症反应的程度有着较大意义，An XL等的研究中发现较高水平的超敏C-反应蛋白与认知障碍密切相关，且是危险因素[12]。而另一种炎症介质TNF也与抑郁症密切相关[13]，多发性脑梗死可引起较广泛的炎症反应，这也是其容易引起认知功能障碍最主要的原因之一。神经血管单位的损害使得脑血流量的自动调节范围变窄，这种情况下，脑血流量更容易受到外界因素的影响，如天气变化、劳累、情绪波动等，其它如脑梗的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症等都会引起神经血管单位的损害。

2脑梗死后认知障碍的相关因素

2.1心血管危险因素  高血压是脑梗死后认知障碍至关重要的危险因素之一，长期高血压可导致脑血流量的下降，从而导致脑梗死，高血压促进了动脉粥样硬化的发展，使平滑肌细胞变性导致管腔狭窄[14]。单独的高血压可以引起认知障碍，其机制为高血压导致的脑小血管病变、炎症反应、氧化应激及血脑屏障的破坏等[15]，现已确定高血压是血管性认知障碍的危险因素之一[16]。另外糖尿病也是认知功能障碍的危险因素之一[17]，这可能与其导致大脑微血管的破坏、非特异性炎症反应及长期高血糖导致的神经变性有关。另外多项研究表明高脂血症也与认知功能障碍有关[18，19]，这可能与炎症反应与脑血流量调节受损有关[20]。心房颤动也是卒中后认知功能障碍的危险因素[21，22]，其机制可能为房颤导致的多发性脑梗死及大脑灰质体积的减少有关。另外高同型半胱氨酸血症、C-反应蛋白与认知功能障碍的有着显著的关系[23，24]。

2.2其他  吸烟是动脉粥样硬化的一项独立危险因素。许多研究表明吸烟是认知功能障碍的危险因素之一，在国外Cho H的研究中表明长期吸烟会使正常人的认知水平下降[25]，这可能与长期吸烟引起的神经元变性有关。在国外Bashir S的研究中也证实了吸烟者更容易引起认知功能障碍[26]。教育水平、年龄也是血管性认知障碍的危险因素之一[27]。

3脑梗死后认知障礙的治疗

3.1胆碱酯酶抑制剂  胆碱酯酶抑制剂在卒中后认知障碍的治疗中研究较多。多数研究表明胆碱酯酶抑制剂是治疗卒中后认知障碍最有效的药物，胆碱能系统受损在血管性认知障碍的发病机制中有着举足轻重的作用[28]，胆碱能系统与人的记忆密切相关。虽然胆碱酯酶抑制剂在病理学上治疗认知功能障碍是可行的，但是对于卒中后认知功能障碍的患者，胆碱酯酶抑制剂是否真正有效缺乏多中心大样本的统计数据来支持。现在对于此类药物治疗脑梗死后认知障碍的研究多是小样本研究，许多研究表明胆碱脂酶抑制剂可以改善血管性认知障碍的临床症状，不仅改善患者的记忆，对于患者的执行功能也有改善作用[29]，其中国内最常用的为多奈哌齐。多奈哌齐治疗血管性认知障碍国内研究较多，研究表明多奈哌齐联合尼莫地平对于血管性认知障碍特别是对于脑小血管病导致的认知障碍与单用尼莫地平治疗相比有着更好的疗效[30]。而对于另一种药物卡巴拉丁在国外被认为是胆碱酯酶抑制剂中最有发展前景的药物，因为卡巴拉丁不仅有胆碱酯酶抑制的作用，并且对于丁酰胆碱脂酶也有抑制作用，该研究表明卡巴拉丁对于卒中后认识功能障碍有更大、更持久的作用，对于皮质下血管性痴呆与执行功能的恢复也有着独到的作用[31]，但这类药物多中心大样本的研究至今未能进行，有关胆碱酯酶抑制剂对于脑梗死后认知障碍的研究需进一步研究。

3.2谷氨酸受体阻滞剂  美金刚是一种非竞争性的N-甲基-D氨基酸受体拮抗剂，因可以降低中枢兴奋性递质的毒性而用于脑梗死后认知功能障碍的治疗。美金刚治疗脑梗死后认知功能障碍的机制为中枢兴奋性递质的毒性作用，有研究表明脑梗死后及缺血缺氧后可以导致谷氨基酸盐等神经递质在大脑的沉积，这些谷氨酸盐可诱发细胞凋亡，并且也会诱发一系列的炎症反应，从而导致梗死面积的扩大[32]，而美金刚作为一种受体阻滞剂阻滞这种作用，从而改善认知功能。在国内潘蓉蓉等人的一项关于盐酸美金刚联合丁苯酞治疗血管性痴呆的一项研究中发现，与单用盐酸美金刚相比较，3～6个月后试验组的MMSE评分明显改善[33]。但是单用谷氨酸受体阻滞剂治疗认知障碍在临床上应用较少，关于谷氨酸受体阻滞剂治疗脑梗死后的探索特别是大规模、多中心的随机对照试验仍需进行。

3.3尼莫地平  尼莫地平作为一种钙离子通道拮抗剂最初用于抗高血压治疗，但其独特的调节脑血流动力学方面的作用也用于治疗血管性认知功能障碍，主要体现在它可以改善小血管的舒张功能，有研究表明它可以改善皮质下梗死，如多发性腔隙性脑梗死及脑白质病变导致的认知功能障碍[11]，因为这些皮质下梗死主要由于小血管的慢性闭塞引起的，而尼莫地平有改善小血管的作用。尼莫地平的另一大特点就是容易进入血脑屏障，并在脑脊液中有着较大的浓度。在国外Perng CH的一项Meta分析的临床研究中发现，尼莫地平可以改善卒中后认知功能障碍患者的临床症状[34]，在国内杨艳丽等人的临床试验中，发现尼莫地平可以改善脑小血管病导致的认知障碍[35]，但是对于尼莫地平是否改善大血管病变导致的认知障碍却没有更多研究。尼莫地平对于小血管引起的多发性腔隙性脑梗死认知障碍是有效果的，但这仍需多中心、大样本的数据来证明。

3.4脑代谢改善药物  脑代谢改善药均可提高大脑各种细胞的新陈代谢，改善大脑的能量代谢，提高大脑对葡萄糖的利用率并且清除氧自由基起到对大脑各种功能修复与保护的作用，此类药物包括吡拉西坦、奥拉西坦、脑活素、维生素E等药物。国外脑活素的研究较多，国内相对较少，脑活素是动物蛋白经酶降解而产生的氨基酸与多肽复合物，可直接透过血-脑屏障进入神经细胞使已经损伤但未变性的神经细胞恢复功能，增加脑组织的抗缺氧能力[36]，并且可以加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速度，改善能量代谢，且副作用轻。国外Muresanu DF的一项多中心双盲试验表明，脑活素对于急性期脑梗死后导致的功能障碍有显著的疗效[37]，且一项研究发现脑活素可以改善脑缺血缺氧患者的认知障碍[38]。脑梗死也是因脑缺血缺氧导致的病变之一，因此脑活素对于脑梗死后认知障碍的患者是一种不错的选择。国内脑代谢改善药应用最多的奥拉西坦与吡拉西坦，此两种药物属于中枢递质GABA的环化衍生物，其主要功能为改善患者的学习与记忆能力，国内随机对照研究发现奥拉西坦对于早期脑梗死后认知障碍有效（P<0.05）[39]，但是对于这类药物的远期疗效仍然缺乏相应的研究。维生素E主要起到一种自由基清除作用而发挥作用，但是维生素E治疗认知功能障碍多数是在阿尔兹海默病中，并且是作为辅助用药来治疗的。关于维生素E能否治疗脑梗死后认知功能障碍仍无临床病例的报道，也无关于这方面的研究。

3.5其它治疗  主要包括非侵入性经颅刺激、高压氧治疗，认知功能训练等，非侵入性经颅刺激分为经颅磁刺激（rTMS）与经颅电刺激，此两种改善认知功能的作用机制相似，两种都是通过促进大脑皮层的兴奋及突触的可塑性来发挥作用的[40]。在临床试验中，非侵入性经颅刺激对于失语患者的治疗研究的较多，在Yuan M等人的研究中表明rTMS在治疗卒中后运动性失语的患者中，命名障碍的患者在治疗后得到改善并能维持数月[41]。高压氧治疗卒中后认知功能障碍的研究较少，其机制主要是基于脑梗死后认知功能障碍的氧化应激及炎症反应学说。最近高压氧疗法已被证实对于脑卒中及轻度脑损伤导致的认知功能障碍有着较好的疗效[42]。Tal S等的研究中发现在慢性（6～27年）脑损伤后经过足疗程（2月）的高压氧疗后其患者的认知功能有了明显的改善，且发现其机制为利用脑神经的可塑性促进损伤神经的修复[43]。认知功能训练的生理学基础为突触的可塑性，国外一项研究中发现，在对老年人进行认知功能的训练中，多元化的训练可以明显提高老年人的认知功能，特别是在执行功能、情景记忆、信息的处理速度方面[44]，另外一项随访研究也证实了此方法的可行性[45]，但是没有大规模的研究来证明认知功能训练疗法的长期疗效。其它治疗如血管介入治疗，但对于是否能改善梗死后认知功能障碍目前仍不清楚。

4结论

本文对脑梗死后认知障碍的发病机制、危险因素及治療方法进行了系统性的总结及探讨，其中对梗死后认知障碍及发病机制及治疗进行了详细的阐述。根据梗死后认知障碍的发病机制，急性期可以通过抗氧化、清除在自由基、改善脑代谢及高压氧治疗，避免脑梗死后认知障碍的加重，在后面的康复治疗中可以通过药物如胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体阻滞剂、经颅电刺激、磁刺激及多元化的认知功能训练进行系统化治疗，会对患者的认知功能带来较大的受益。

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收稿日期：2018-5-17;修回日期：2018-5-27

編辑/杨倩