小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎的系统评价

★ 程连华 章文春（1.江西中医药大学2015级硕士研究生 南昌 330004；2.江西中医药大学基础医学院 南昌 330004）

胆汁反流性胃炎（BRG）是消化系统常见疾病之一，是指由于原发性或继发性等原因导致幽门功能紊乱，或胃切除术后引起碱性肠液、胆汁返流入胃，损伤胃黏膜屏障，最终导致胃黏膜出现水肿、充血、糜烂等炎症现象［1］。近年来有关小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎的研究日渐增多，但还未见其相关系统评价，为了更全面地探讨小柴胡汤加减对比西药治疗胆汁反流性胃炎的临床疗效，我们对相关随机对照试验进行了系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 研究设计为随机对照试验（RCTs）。研究对象符合：西医诊断参照《慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准（试行方案）》［2］、《实用消化病诊断学》［3］；中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》［4］中肝胃不和证、脾胃湿热证、脾胃虚弱证三型。干预措施：实验组为“小柴胡汤加减”，对照组为西药。结局指标：①临床有效率；②症状缓解情况，如：胃痛、胃灼热、嗳气、饱胀、泛酸苦水等。

1.2 文献排除标准 重复检出或发表的文献，仅取较早发表或信息最全的一篇，其余都给予排除；个案报导、动物实验、临床基础研究、综述、专家经验总结；资料缺失而致指标结果评估受影响者；干预措施无具体药物成分或实验组联合运用西药、其它经典方剂干预者；合并有器官、血液系统、器质性病变等严重疾病者。

1.3 检索策略 计算机检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、VIP（维普网）、WanFang Data（万方数据库）、CNKI（中国知网）、CBM（中国生物医学文献服务系统）均为建库至2017年11月13日，中文检索词：小柴胡、胆汁反流性胃炎。以CNKI为例专业检索：SU=（'小柴胡'*'胆汁反流性胃炎'）OR TI=（'小柴胡'*'胆汁反流性胃炎'）OR KY=（'小柴胡'*'胆汁反流性胃炎'）OR AB=（'小柴胡'*'胆汁反流性胃炎'）。

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价 根据纳入与排除标准，独立筛选、提取文献资料，评价纳入研究的方法学质量，由2位评价员共同承担，如遇分歧讨论解决或交由第三者协助裁定。筛选文献，运用Microsoft Excel 2003软件提取数据，提取内容主要包括：①文献一般信息，包括作者、年代、篇名等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别、年龄等；④结局指标：临床有效率、症状缓解情况。用Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估工具［5］对纳入研究的随机对照试验（RCTs）的进行评价。

1.5 统计分析 采用Meta分析软件RevMan 5.2进行分析。二分类变量采用相对危险度（RR），各效应量均用95%可信区间（comfidence interval，CI）表示，连续性变量采用均数差（MD）及95%CI表示。采用卡方检验计算各RCTs间是否有统计学异质性，无统计学异质性的RCTs（P＞0.05，I2＜50%）采取固定效应模型；如有异质性的RCTs（P＜0.05），先分析产生异质性的因素，如干预措施、疗程、基线资料的差异等，然后对各个亚组进行统计量的合并，若各RCTs间无明显临床或方法学异质性，采取随机效应模型，并谨慎对待结果。如纳入的RCTs资料不能进行Meta分析时，采取描述性分析的方法。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出224篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入标准和排除标准进行筛选，排除215篇文献，最终纳入9个随机对照试验（RCTs），纳入胆汁反流性胃炎患者共计793例，文献筛选流程及结果见图1。

图1 小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎的文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入研究包括文献第一作者、发表年代、例数、干预措施、疗程以及干预治疗后的疗效结局指标。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

运用偏倚风险评估工具（Cochrane系统评价员手册5.1.0）对纳入研究进行质量评价，其中包括：①随机序列的产生；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者采用盲法；④对结果测量者采用盲法；⑤结果数据不完整；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。表2主要是让读者整体上明白纳入研究的文献质量，纳入9个随机对照试验，有3个研究［1，10-12］分组方法为明确，有6个研究［6-8，10，12-13］采用随机分配，但均未提及用何种随机方法。对于分配隐匿、盲法、选择性报告研究结果以及其它偏倚风险，9篇纳入文献均交代不清，所以，总体纳入文献研究质量不高。见图2、图3。

图2 纳入研究的质量评价

图3 纳入试验的偏倚风险总结

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 结局指标涉及临床疗效（有效率）的共 9 个 RCTs［1，6-13］，为（P=0.97，I2=0%），之间无统计学异质性，故予以固定效应模型进行Meta分析，结果显示：合并效应量为［OR=4.34，95%CI（2.71，6.94），P＜0.00001］，两组差异有统计学意义，提示小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎对比西药在临床疗效方面更有优势，如图4。

图4 小柴胡汤加减与西药治疗胆汁反流性胃炎临床疗效比较

2.3.2 缓解临床症状 结局指标涉及具体临床症状，如胃灼热、嗳气、饱胀、泛酸苦水，共有 4 个 RCTs［1,7-8,10］，涉及胃痛的有 5 个 RCTs［1,7-8,10-12］，其总（P=0.94，I2=0%），之间无统计学异质性，予以固定效应模型进行Meta分析，合并 效 应 量 为［OR=5.54，95%CI（3.93，7.82），P＜0.00001］，说明小柴胡汤加减治疗组在改善临床症状方面优于西药组，其中：①胃灼热改善情况：为（P=0.99，I2=0%），之间无统计学异质性，予以固定效应模型进行Meta分析，结果显示：合并 效 应 量 为［OR=9.03，95%CI（3.80，21.47），P＜0.00001］，两组差异有统计学意义，提示经治疗后，小柴胡汤加减治疗组疗效优于西药治疗组；②胃痛改善情况：为（P=0.38，I2=5%），之间无统计学异质性，予以固定效应模型进行Meta分析，结果显示：合并效应量为［OR=5.92，95%CI（2.87，12.23），P＜0.00001］，两组差异有统计学意义，提示经治疗后，小柴胡汤加减治疗组疗效优于西药治疗组；③嗳气改善情况：为（P=0.83，I2=0%），之间无统计学异质性，予以固定效应模型进行Meta分析，结果显示：合并效应量为［OR=4.73，95%CI（2.28，9.81），P＜0.0001］，两组差异有统计学意义，提示经治疗后，小柴胡汤加减治疗组疗效优于西药治疗组；④饱胀改善情况：为（P=0.67，I2=0%），之间无统计学异质性，予以固定效应模型进行Meta分析，结果显示：合并效应量为［OR=4.26，95%CI（2.00，9.07），P=0.0002］，两组差异有统计学意义，提示经治疗后，小柴胡汤加减治疗组疗效优于西药治疗组；⑤泛酸苦水改善情况：为（P=0.49，I2=0%），之间无统计学异质性，予以固定效应模型进行Meta分析，结果显示：合并效应量为［OR=5.27，95%CI（2.34，11.86），P＜0.0001］，两组差异有统计学意义，提示经治疗后，小柴胡汤加减治疗组疗效优于西药治疗组。如图5。

图5 小柴胡汤加减与西药治疗胆汁反流性胃炎在缓解临床症状方面比较

2.3.3 发表偏倚 分别以纳入文献的OR值为横坐标，以SE（log［OR］）为纵坐标绘制倒漏斗图。根据小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎临床有效率制作漏斗图。结果漏斗图对称，提示纳入文献的发表偏倚不大。

图6 小柴胡汤加减与西药治疗胆汁反流性胃炎临床疗效方面漏斗图

3 讨论

胆汁反流性胃炎（BRG）是消化道常见多发病，又称碱性反流性胃炎，临床以胃脘部疼痛、嗳气、胃部灼热、泛酸苦水、饱胀、纳差、乏力、消瘦等为特征，属中医“胃痛”“呕吐”“嘈杂”等范畴，其病变部位主要涉及肝、胆、脾、胃等诸脏。《灵枢·四时气第十九》篇谓：“邪在胆，逆在胃，胆液泄则口苦，胃气逆则呕苦。”

小柴胡汤出自张仲景之《伤寒论》，“伤寒五六日中风，往来寒热……心烦喜呕……或胁下痞硬……小柴胡汤主之。”原方为“柴胡半斤、黄芩三两、人参三两、半夏半升（洗）、甘草（炙）、生姜各三两、大枣十二枚（擘）”，主治邪犯少阳，半表半里证。方中柴胡辛平轻清，疏利气机，宣透少阳外郁之邪，黄芩苦寒重浊，清热除烦，平熄少阳内积之火，半夏辛温干燥，开结化饮，散水和胃，人参甘味安中，扶益元气，生姜可温中止呕，大枣可补脾和胃，甘草可助正达邪，调和诸药，全方寒热并用，攻补兼施。

现代临床常加减运用［1，6-13］，如若兼脾胃虚弱者，可加黄芪、党参、白术、砂仁；偏胃寒者加吴茱萸、高良姜；胃胀满者加香附、枳实；疼痛严重加佛手、元胡索、川楝子；脾胃湿热加黄连、蒲公英、竹茹；久病兼有血瘀者加没药、乳香、丹参；胃镜见载膜出血、水肿者，去人参加三七粉、连翘、败酱草、地榆；热盛便秘者加大黄；心烦者加栀子；纳差加焦三仙；嘈杂加黄连；反酸加瓦楞子、竹茹；腹胀加厚朴；胃阴亏虚者加麦冬、石斛；肝胃不和型加沉香、川楝子、旋覆花；粘膜糜烂或溃疡加珍珠粉、三七粉以敛疮生肌，祛瘀生新；粘膜苍白变薄去人参改太子参，加百合、玉竹以益气养阴；胃内潴留液较多、混浊粘稠加炒牵牛子、虎杖以清热逐饮。

目前单纯应用西药治疗胆汁反流性胃炎，如吗丁啉、雷尼替丁、法莫替丁、铝碳酸镁、硫糖铝等均以促进胆汁的排泄，保护胃黏膜和加快胃的排空为主要目标，但治疗后易反复且副作用大，故临床效果不甚理想［14-18］。现代药理实验研究表明［19-21］，小柴胡汤具有保护胃黏膜、增加胃肠道平滑肌收缩、促进胃排空等作用，且副作用小、经济安全。

本研究的结果存在局限性：本系统评价纳入11个研究，均为小样本随机对照试验，对照组只涉及西药一种干预方式，文献检索未检索到小柴胡汤加减联合西药对比小柴胡汤加减治疗的报道，且纳入的研究质量总体较低，未作多中心，从而使偏倚风险增大。大部分研究均未描述采取何种随机方法，且所有研究均未提及采用盲法，因此，存在实施、测量以及选择性偏倚的可能。改进之处就是希望在以后临床试验设计和实施时，对方法学质量进行改进，主要有以下几个方面：①增大研究的样本量；②明确随机分配序列产生的原则和方法并严格按照要求执行；③详细描述干预措施的具体实施过程；④对所纳入的研究病人进行随访。

综上所述，小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎经济安全、疗效肯定，值得推广。同时临床也需要更多的高质量、多方面的随机双盲对照实验来评价验证。