血清涎液化糖链抗原评估结缔组织病相关肺间质病变病情的临床价值

刘鸣 朱芸 王明超 任通 桑雨婷

弥漫性结缔组织病（connective tissue diseases，CTD）是由自身免疫异常所致机体损伤的一类疾病的总称。肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是 CTD 常见的合并症，也是CTD患者预后不良的重要因素之一[1]，可引起肺功能衰竭而导致死亡。ILD早期启动免疫抑制剂治疗能够阻止从肺泡炎进展为终末期不可逆性纤维化改变，预后明显改善，因此提前预测ILD或早期诊断预后不良的ILD至关重要。胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）作为结缔组织病相关肺间质病变（CTD-ILD）的诊断手段[2]，能早期发现无症状或亚临床症状的轻微ILD并全面了解病变的性质和范围，此外在一定程度上还能反映肺病理结果[3]。但因其临床限制，因此需要一些简单易行且有效的手段来预测及更早诊断CTD-ILD。涎液化糖链抗原（KL-6）是Kohno等[4]于1985年发现并命名的高相对分子质量的糖蛋白，主要表达在肺泡Ⅱ型上皮细胞，在正常肺组织和终末细支气管上皮细胞只有极少量表达。ILD患者血清KL-6水平较健康人和其他呼吸系统疾病患者均升高，作为ILD的血清学指标显示出积极的临床意义[5]。本研究对CTDILD的血清学指标及影像学资料进行分析，探讨KL-6对CTD-ILD病情严重程度的临床价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年10月至2017年12月在潍坊市人民医院住院的CTD-ILD患者36例作为CTD-ILD组，其中男14例，女22例；类风湿关节炎10例，皮肌炎8例，干燥综合征3例，血管炎4例，成人Still病1例，类风湿关节炎合并干燥综合征5例，系统性红斑狼疮4例，硬皮病1例。所有患者均符合国际公认的CTD-ILD的诊断标准。选取同期体检无明显异常发现者6例作为对照组。

1.2 血清学指标检测 采集患者及对照组外周静脉血5ml，1 500rpm离心10min后取血清，采用酶促化学发光免疫测定两步夹心法检测血清KL-6水平，速率法检测乳酸脱氢酶（LDH），ELISA法检测C反应蛋白（CRP）和D-二聚体（DD），魏氏法检测ESR，免疫化学法检测补体3、补体4。

1.3 CTD-ILD影像学分型 根据2013年美国胸科学会-欧洲呼吸学会（ATS-ERS）对特发性间质性肺炎重新修订的分类标准[6]，将CTD-ILD患者的HRCT表现分为寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonis，UIP）、非特异性间质性肺炎（fibrotic non-specific interstitial pneumonia，NSIP）及未定型3种类型。

1.3.1 UIP型 （1）病变主要位于胸膜下及肺基底部；（2）网状影；（3）蜂窝影，伴或不伴牵引性支气管扩张；（4）无不符合UIP型的任何一项。出现下列任何一项时即为不符合 UIP型：（1）病变主要分布于上、中肺；（2）病变主要沿血管支气管束分布；（3）广泛的磨玻璃影（范围超过网状影）；（4）丰富的微结节影（两侧，以上叶分布为主）；（5）散在的囊状影（多发、双侧、远离蜂窝肺区域）；（6）弥漫性马赛克征/空气潴留（双侧、3个肺叶或更多肺叶受累）；（7）支气管肺段/肺叶实变。

1.3.2 NSIP型 NSIP患者HRCT表现为两肺磨玻璃影，最常表现为两侧胸膜下对称性改变，约1/3的患者唯一表现是两肺磨玻璃影。75%的患者可见不规则网状影伴牵引性支气管扩张或细支气管扩张，而胸膜下相对正常的表现有助于与UIP型鉴别。蜂窝影罕见。

1.3.3 未定型 缺乏ATS-ERS各型分型的特征表现或多种病变混和存在者。

1.4 CTD-ILD影像学分级 按日本公共福利部门弥漫性肺部疾病项目组的标准将CTD-ILD患者的HRCT表现分为3级[7]，Ⅰ级：病变仅分布在下肺外带，Ⅱ级：病变范围从下肺外带扩展至中带，Ⅲ级：病变范围从下肺外带扩展至内带。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。将不符合正态分布的计量资料进行log转换后符合正态分布，以表示，两组间比较采用两独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。相关分析采用Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清KL-6水平比较 CTD-ILD组血清KL-6水平为（2.79±0.53）U/ml，高于对照组的（2.29±0.02）U/ml，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 不同影像学分型患者血清KL-6水平比较 根据ATS-ERS分类标准，CTD-ILD患者中UIP型11例，NSIP型8例，未定型17例。不同影像学分型患者血清KL-6水平比较差异有统计学意义（P＜0.01）。UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；而NSIP型和未定型患者比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 不同影像学分型患者血清KL-6水平比较

2.3 不同影像学分级患者血清KL-6水平比较 按日本公共福利部门弥漫性肺部疾病项目组的标准将CTD-ILD患者分为3级，Ⅰ级17例，Ⅱ级4例，Ⅲ级15例。不同影像学分级患者血清KL-6水平比较差异有统计学意义（P＜0.01）。Ⅲ级患者血清KL-6水平均高于Ⅰ级和Ⅱ级患者，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；而Ⅰ级和Ⅱ级患者比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 不同影像学分级患者血清KL-6水平比较

2.4 不同性别CTD-ILD患者血清KL-6水平比较 男性 CTD-ILD 患者血清 KL-6水平为（2.86±0.52）U/ml，女性为（2.75±0.54）U/ml，不同性别 CTD-ILD 患者血清KL-6水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 CTD中各类疾病相关ILD患者和对照组血清KL-6水平比较 CTD中各类疾病相关ILD患者和对照组血清KL-6水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 CTD中各类疾病相关ILD患者和对照组血清KL-6水平比较

2.5 血清 KL-6 水平与 CRP、LDH、ESR、DD、补体 3、补体4的相关性 Pearson相关分析显示血清KL-6水平与LDH和补体4均呈正相关（r=0.373和0.513，均P＜0.05），与 CRP、ESR、DD、补体 3 均无相关性（r=0.080、0.013、-0.103 和 0.008，均P＞0.05）。

3 讨论

CTD这类疾病几乎可累及机体的每一个器官，而肺脏是最常受累的器官。ILD不仅是CTD中多种疾病的常见并发症，也是影响预后的危险因素[8]。尽管2013年ATS-ERS再次对特发性间质性肺炎的分类进行了重新修订，提高了特发性肺间质纤维化的诊断水平，但CTD-ILD的临床表现较隐匿，影像分型及病理类型复杂多变，使其诊断仍然困难。有报道称ILD患者血清KL-6水平较无ILD患者高[9]。卢昕等[10]研究了CTD中各类疾病与血清KL-6水平的关系，结果显示合并ILD的多肌炎/皮肌炎（PM/DM）患者血清 KL-6水平明显升高，而未合并ILD的PM/DM患者与肺部感染者无明显差异，提示血清KL-6水平可以帮助鉴别PM/DM患者肺部病变是ILD还是肺部感染所致。也有研究表明血清KL-6水平的升高与系统性硬化引起的ILD的严重程度相关，且对治疗有反应。血清KL-6水平不仅对系统性红斑狼疮伴发的ILD与肺部感染的鉴别很有帮助[5]，也在类风湿关节炎、干燥综合征等伴发的ILD中表达升高[11]。本研究将CTD中各类疾病集中统一分析，尽管因疾病类型过多致使每种类型的数据并不丰富，但对CTD-ILD与KL-6的关系有了一个全局的认识。研究表明CTD-ILD患者血清KL-6水平明显高于对照组，影像学分型中UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，影像学分级中Ⅲ级患者血清KL-6水平明显高于Ⅰ、Ⅱ级患者，说明检测血清KL-6水平对CTD-ILD患者病情诊断及严重程度有借鉴意义。血清KL-6水平与LDH和补体4均呈正相关，可见血清KL-6水平与CTD的疾病活动指标有一定程度的相关性。肺功能为ILD的另一个重要诊断手段。对于同一位ILD患者而言，治疗前后肺功能变化反映了疗效及生存期（即治疗后肺功能改善越明显，生存期越长），所以临床常借此来判断患者的预后及评估治疗反应。由于样本量少，且多数患者未行肺功能检测，在今后研究中，将增加肺功能参数与KL-6关系的对比分析。

总之，血清KL-6水平对反映CTD-ILD病情的严重程度有很大意义，UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，血清KL-6水平与LDH和补体4均呈正相关，检测血清KL-6水平对评价CTD-ILD的病情及指导治疗有实用价值。