系统性红斑狼疮患者并发股骨头坏死的临床相关因素分析

王明超 韩晓静 刘鸣 张玉玲 张竹青 李明 朱芸

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病，主要特征是血清抗体出现及多系统损伤[1]，其靶器官损害及治疗性药物的不良反应严重影响了患者的预后。目前糖皮质激素（GC）仍然是治疗SLE的首选药物[2]，使用GC产生的各种不良反应是临床上影响SLE预后的重要因素，其中股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是严重影响患者生存质量的主要因素之一。已有研究表明SLE并发ONFH的发生率为5%～45%[3-5]。部分小样本回顾性研究提示GC的用量、血管炎及雷诺现象、血脂水平是SLE并发ONFH的高危因素[6-8]，但血管炎、雷诺现象、血脂异常等指标是SLE病情严重程度的体现，激素等药物的使用在治疗疾病的同时也影响了上述指标，所以难以区分两者对ONFH的参与度。已有研究显示SLE并发ONFH有明显的个体化倾向性[9]，提示患者发生ONFH可能有很强的基因基础。本文回顾性分析SLE并发ONFH患者的临床资料，旨在探讨SLE并发ONFH的临床相关因素。

1 对象和方法

1.1 对象 选取1998年1月至2015年1月在潍坊市人民医院风湿免疫科门诊及住院的SLE并发ONFH患者36例作为观察组，选取同期未发生ONFH的SLE患者50例作为对照组，所有患者均符合1987年美国风湿病学会（ACR）诊断标准及其修订标准。ONFH的诊断标准参照2006年中华医学会骨科学分会关节外科学组拟定的诊断标准。所有患者均进行长期随访，随访要求：（1）初诊诊断明确，（2）资料齐全，（3）病情缓解期至少半年随访1次，（4）随访时间截止2017年12月或随访至患者病程结束。排除标准：（1）有长期饮酒史患者，（2）有髋部外伤史患者，（3）感染性髋关节患者，（4）合并其他慢性疾病如糖尿病、乙型肝炎等患者。

1.2 观察指标

1.2.1 患者初诊时临床指标 记录两组患者初诊时年龄、性别、BMI。按照1987年ACR诊断标准及其修订标准，记录患者初诊时血管炎、雷诺现象、大关节炎、小关节炎、脱发、口腔溃疡发生情况及系统性红斑狼疮活动度评分（SLEDAI）。

1.2.2 实验室化验指标（以初诊时数值记录） 所有研究对象均于清晨空腹采集静脉血，采用仪器检测血常规（Hb、WBC、PL），罗氏分析仪检测血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C），免疫化学法检测补体 3（参考值 0.79～1.52g/L）、补体 4（参考值 0.16～0.38g/L），免疫散射比浊法检测IgG（参考值7.51～15.6g/L），魏氏法检测ESR（参考值 0～20mm/h），ELISA法检测抗核抗体（参考值0.00～1.20U/ml）、抗双链 DNA（ds-DNA）抗体（参考值0.00～25.00U/ml）、抗心磷脂抗体（参考值 0.00～10.00U/ml）。采用尿分析仪检测尿常规指标：尿蛋白（参考值阴性）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）（参考值 0.03～0.15mg/L）。

1.3 GC及免疫抑制剂使用情况

1.3.1 GC使用情况 包括初始GC用量、治疗6个月后GC维持用量、应用GC冲击治疗情况、病情反复致GC复加情况。

1.3.2 免疫抑制剂使用情况 环磷酰胺（CTX）、来氟米特（LFM）、吗替麦考酚酯（MMF）、硫酸羟氯喹（HCQ）使用情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析SLE并发ONFH的临床相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床指标比较 观察组36例患者中，确诊 ONFH 时 SLE 病程 0.5～10（3.86±2.49）年；在 SLE 病程1年内并发ONFH 4例（11.1%），1～3年并发ONFH 14例（38.9%），3～5年以上并发ONFH 10例（27.8%），5年以上并发ONFH 8例（22.2%）。两组患者年龄、BMI、血管炎、雷诺现象、大关节炎发生率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），但性别、病程、小关节炎、口腔溃疡、脱发发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床指标比较

2.2 两组患者一般化验指标比较 初诊时，两组患者尿蛋白阳性的例数、尿β2-MG比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），其余指标组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 2。

表2 两组患者一般化验指标比较

2.3 两组患者疾病活动性指标比较 两组患者ESR、补体3、补体4、IgG比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 3。

表3 两组患者疾病活动性指标比较

2.4 两组患者免疫抗体指标比较 两组患者抗核抗体、抗Ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体阳性率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

2.5 两组患者GC和免疫抑制剂使用情况比较 两组患者初诊时SLEDAI、初始GC用量、应用GC冲击治疗的例数、病情反复致GC复加的例数比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），但两组患者治疗6个月后GC维持用量、免疫抑制剂使用情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 5。

表4 两组患者免疫抗体指标比较[例（%）]

2.6 多因素logistic回归分析结果 将单因素分析有统计学意义的指标进行多因素logistic回归分析，结果显示BMI、血管炎、大关节炎、应用GC冲击治疗及病情反复致GC复加是影响SLE并发ONFH的临床相关因素（均P＜0.05），见表 6。

3 讨论

本研究发现病情反复致GC复加是SLE并发ONFH的临床相关因素，而GC用量恰恰是由病情活动度来决定的，这也符合两组单因素分析ESR、补体3、补体4、IgG有差异。因为ESR、补体3、补体4、IgG是反映SLE病情活动度的指标，所以两组的差异主要体现了病情活动度的差别。SLE并发ONFH绝大多数有大剂量GC冲击应用史，本研究发现GC冲击治疗是SLE并发ONFH的临床相关因素。GC冲击导致ONFH的机制研究已有文献报道，Kaushik等[10]发现ONFH的病理基础可能是微循环梗阻引起局部组织的缺氧和营养缺失，导致骨细胞凋亡及骨细胞功能障碍，而大剂量GC会进一步延长骨细胞存活周期、促进血液高凝状态，最终形成血栓引起ONFH。本研究发现血管炎可作为SLE并发ONFH的临床相关因素，与Sayarlioglu等[11]研究一致，其作用机制可能是动脉阵发性痉挛引起组织供血不足，加之患者本身血液高凝状态，易引起血栓导致微循环换障碍，最终导致ONFH的发生。两组患者CTX、LFM、MMF、HCQ等免疫抑制剂使用情况比较差异均无统计学意义，这提示在SLE治疗中免疫抑制剂的使用与并发ONFH无关。

表5 两组患者GC和免疫抑制剂使用情况比较

表6 多因素l ogi st i c回归分析SLE并发ONFH的临床相关因素

本研究发现两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比较差异均无统计学意义，与李姝玉等[12]的研究结果一致，但Glucck等[13]研究显示血脂与ONFH相关，研究结果的差异可能与样本量、随访时间及检查化验的时机不同有关。

SLE好发于20～40岁育龄女性，本研究发现年龄在两组单因素分析中有差异，在多因素回归分析中却不是SLE并发ONFH的临床相关因素，但是SLE并发ONFH趋向于年轻化的现象值得进一步研究。本研究分析了BMI对SLE并发ONFH的影响，发现两组患者BMI比较差异有统计学意义，这可能与肥胖在SLE患者中引起的代谢紊乱导致GC抵抗有关。已有文献报道关节炎可作为SLE并发ONFH的危险因素[14]。本研究发现两组患者初诊膝关节、肩关节等大关节炎发生率比较差异有统计学意义，近端指间关节等小关节发生率比较差异无统计学意义，这提示应该关注初发SLE患者的大关节受累情况，为SLE并发ONFH的早期预防提供依据。

本研究中有4例SLE并发ONFH患者GC常规剂量治疗并减量维持治疗，未出现病情反复，未采用GC复加与GC冲击治疗，对于在病情相同条件下使用同等剂量的GC治疗，只有部分患者发生ONFH，这提示除上述危险因素外，患者的个体差异可能是造成SLE并发ONFH的原因之一。对此一些学者提出了GC致ONFH具有遗传易感性的假说[15]，其遗传易感性因素又包括基因多态性和基因突变[16]。GC个体敏感性可能由通过代谢途径中药物代谢酶、GC受体等的基因差异决定。主要作用途径包括11β-羟化类固醇脱氢酶作为GC的代谢酶的代谢[17]及GC受体的可改变[18]。这些酶或受体可成为SLE并发ONFH患者易感因素的筛选指标。上述研究表明SLE并发ONFH发病机制中基因层面的差异可能占有主导地位。

总之，SLE并发ONFH由遗传易感因素与多种危险因素共同作用所致，与GC和病情活动均相关，GC冲击治疗、病情反复致GC复加、肥胖、血管炎、大关节炎可作为SLE患者并发ONFH的临床相关因素，SLE并发ONFH的常规GC治疗无差异，可能与遗传易感性有关。这提示进一步检测基因多态性与基因突变可为SLE并发ONFH患者的精准治疗提供依据。