大坤丹联合戊酸雌二醇片治疗薄型子宫内膜不孕症临床观察

王宝成，王丽旻，白长川

1.大连医科大学附属大连市妇产医院，辽宁 大连 110633 2.大连市中医药研究院，全国名老中医白长川工作室，辽宁 大连 116021

近年来，不孕症已经成为全球性的医学和社会问题，不孕症发病率有上升趋势。有研究显示，全球分别有1.9%和10.5%的女性患有原发性和继发性不孕[1]。子宫内膜(EM)过薄是不孕症发生的关键因素之一，直接导致子宫内膜容受性(ER)下降，影响临床受孕率[2]。西医对EM过薄多采用激素调节、手术治疗等，由此引起的副作用不容忽视。本研究采用大坤丹治疗薄型EM不孕症，旨在寻找一种能有效改善薄型EM形态、局部血流以及提高ER的治疗方案，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年2月—2016年2月在大连医科大学附属妇产医院中医科门诊治疗的肾虚血瘀型EM过薄的不孕症患者72例。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组36例，其中对照组1例因未按治疗方案执行剔除。观察组年龄(29.13±5.09)岁；病程(1.79±0.85)年；月经周期(31.6±5.8)天；原发性不孕20例，继发性不孕16例；有12例既往宫腔镜操作史；基础激素水平：卵泡刺激素(FSH)(5.76±1.23)IU/L，黄体生成激素(LH)(4.68±1.58)IU/L，睾酮(T)(0.56±0.12)μg/mL，雌二醇(E2)(32.18±9.28)ng/mL，泌乳素(PRL)(13.26±6.16)μg/mL。对照组年龄(28.62±5.18)岁；病程(1.82±0.88)年；月经周期(32.2±5.5)天；原发性不孕22例，继发性不孕13例；有13例既往宫腔镜操作史；基础激素水平：FSH(5.89±1.35)IU/L，LH(4.72±1.63)IU/L，T(0.58±0.15)μg/mL，E2(33.96±10.02)ng/mL，PRL(13.32±6.38)μg/mL。2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准[3～4]B超检测卵泡发育，卵泡最大直径线≥18 mm，EM厚度≤7 mm。未避孕性生活1年以上而未孕的原发性或继发性不孕。

1.3 辨证标准 参考《中医妇科学》[5]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]和《中医病证诊断疗效标准》[7]中肾虚血瘀型不孕症的相关辨证。主症：经行量少、色暗淡，或伴有血块，腰骶酸软；次症：小腹胀痛，血块排出则痛减，腰背刺痛、拒按，头晕耳鸣，性欲减退；舌脉：舌淡紫，或有瘀斑、瘀点，苔薄，脉细涩。以上主症必备，至少伴有其中1项次症，结合舌脉即可辨证为肾虚血瘀证。

1.4 纳入标准 ①符合上述诊断标准和辨证标准；②子宫输卵管碘油造影或宫腔镜检查提示患者子宫形态正常，至少一侧输卵管通畅；③彩超监测卵泡每个月经周期都有成熟卵泡(卵泡≥18 mm)；④其配偶精液检查质量无异常；⑤基础性激素水平无异常；⑥患者同意参与本试验，签署知情同意书者。

1.5 排除标准 ①宫腔内感染或半年内有宫腔手术史或宫腔镜操作次数＞3次；②内分泌功能异常，如：月经失调、排卵功能障碍、甲状腺功能亢进、高泌乳素血症等；③生殖器官器质性病变，如：先天性生殖道畸形、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、多囊卵巢综合征等。

2 治疗方法

2.1 对照组 月经第9天嘱患者口服戊酸雌二醇片(贝尔医疗集团)，每天1次，每次2 mg，连续服用10天。

2.2 观察组 在对照组治疗基础上加用大坤丹，处方：鹿茸片、藏红花各1 g，山茱萸10 g，杜仲、补骨脂、淫羊藿、女贞子、旱莲草、当归、白芍、熟地黄、覆盆子各15 g，桑寄生20 g，菟丝子25 g。于月经周期第5天开始服用，每天1剂，早晚饭后0.5 h服用，经期停药。

2组均连续治疗3个月经周期。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①对患者治疗前后进行中医证候评分，主症按无、轻、中、重度依次记为0、2、4、6分，次症按无、轻、中、重度依次记为0、1、2、3分。②治疗前后采用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，阴道探头频率7.5 MHz，观察患者盆腔情况，检测EM厚度、EM螺旋动脉收缩期峰值血流速度(PSV)及阻力指数(RI)。③对比分析2组临床疗效。④治疗后6月内2组妊娠率。治疗期间及治疗后6月内患者排卵后14天月经未来潮，且外周静脉血人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)值＞5 IU/L，则判定为妊娠。

3.2 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件分析数据。计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 显效：卵泡最大直径线≥18 mm，EM厚度＞0.7 cm；有效：卵泡最大直径线≥18 mm，EM厚度≤0.7 cm，但大于治疗前EM厚度；无效：卵泡最大直径线≥18 mm，EM厚度无明显变化或小于治疗前EM厚度。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

4.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表1。与治疗前相比，2组治疗后中医证候评分均降低(P＜0.05)，观察组中医证候评分比对照组降低更明显(P＜0.05)。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较(±s) 分

表1 2组治疗前后中医证候评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别观察组对照组n 3 6 3 5治疗前1 9.8±3.4 2 0.3±3.7治疗后7.8 0±2.4①②1 1.2 0±2.9①

4.3 2组治疗前后EM厚度比较 见表2。与治疗前比较，2组治疗后EM厚度均有所增大(P＜0.05)，观察组EM厚度大于对照组(P＜0.05)。

表2 2组治疗前后EM厚度比较(±s) cm

表2 2组治疗前后EM厚度比较(±s) cm

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别观察组对照组n 3 6 3 5治疗前0.5 6±0.2 5 0.5 4±0.2 6治疗后0.8 3±0.2 6①②0.7 2±0.2 1①

4.4 2组治疗前后EM螺旋动脉血流参数比较 见表3。观察组有5例未检测到子宫螺旋动脉血流信号或频谱，对照组有7例未能测及。对剩余受检者螺旋动脉的血流动力学参数进行比较。与治疗前比较，观察组治疗后EM螺旋动脉PSV增高，RI下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。对照组治疗前后EM螺旋动脉PSV、RI均无明显变化(P＞0.05)。

表3 2组治疗前后EM螺旋动脉血流参数比较(±s)

表3 2组治疗前后EM螺旋动脉血流参数比较(±s)

与同组治疗前比较，①P＜0.05

组 别观察组n对照组3 1 3 1 2 8 2 8时 间治疗前治疗后治疗前治疗后P S V(c m/s)6.0 8±0.2 9 9.7 6±0.7 5①6.1 2±0.4 8 6.0 9±0.5 6 R I 0.6 2±0.0 8 0.4 6±0.0 6①0.5 9±0.0 9 0.5 8±0.1 1

4.5 2组临床疗效比较 见表4。观察组治疗总有效率88.9%，对照组治疗总有效率68.6%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表4 2组临床疗效比较 例(%)

4.6 2组妊娠率比较 观察组妊娠11例，妊娠率33.3%(12/36)，对照组妊娠4例，妊娠率11.4%(4/35)，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

5 讨论

不孕症是指婚后男女双方未避孕，有正常的性生活，同居2年未受孕者。近年来，由于流产率明显增高导致临床中单纯性EM过薄的患者越来越多。EM过薄是指EM的厚度低于能够支持妊娠的低阈值。EM厚度随着性周期发生变化，过程中伴有EM血流灌注情况的改变，可在彩色多普勒超声上直接观察。目前，西医治疗EM过薄主要是治疗原发病、调节激素等，往往伴有一定的副作用，且效果并不理想，而中医药在薄型EM不孕症的治疗中具有独特优势。

中医学认为，EM厚薄的变化与中医阴阳运动变化关系密切，种子必先调经，经血的产生为EM的周期性脱落。《灵素节注类编》云：“女子属阴……至二七而血足，则天癸至，任脉通，太冲盛满，满则溢下，循月而至，故称月事，亦名月经，经者，谓常而有准也。”由此可知，血液充足，冲任满溢，月经按月而至，经血的产生需要一定的阳气推动。阴阳互根互用，经血得到阳气的温润、濡养化生癸水，癸水注入冲任，冲任二脉源于胞宫，满溢则按时而下。在月经后期EM表现为增生期，阴长阶段，需要阳气的推动，促进EM的生成，激发、温养其他脏腑化生血水。经间期重阴转阳，阳气渐长，此时EM由于受到孕激素的作用，由增生期转为分泌期，阳气起主导作用，促进EM腺体增大，子宫螺旋小动脉迅速增长，更加弯曲，血管管腔扩张。月经期阳长到鼎盛时期，重阳必阴，经血顺时而下。由此可见，整个月经周期经血需要阳气的推动，促进阴血的生成和经血的排出。病理状态下，阳气不足，无阳以化生经血，阳虚血少，影响EM的周期变化，无法为受精卵提供稳定的着床环境，故需要其他的手段来助阳以生阴血。薄型EM患者肾阳亏虚，则气血运行无力，久而发为肾虚血瘀，导致EM失去精血的濡养而生长乏力。

本研究在“阳生血长”理论指导下，运用大坤丹治疗薄型EM不孕症，主要通过调节肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴，从而影响月经及子宫内膜的周期变化。方中熟地黄补血养阴，填精益髓；山茱萸补益肝肾；补骨脂补肾壮阳，固精缩尿，温脾止泻，纳气平喘；女贞子补肝肾、强腰膝；覆盆子补肾固精，助阳明目。熟地黄、山茱萸、女贞子、覆盆子补肝肾益精，促进EM生长；补骨脂振奋肾阳，阴阳互补。以上四药为君，合用共奏补肝肾之功效。鹿茸片、菟丝子、杜仲为臣药，鹿茸片为血肉有情之品，和而用之，能峻补阴阳，填精补髓，滋阴养血，助EM生长；菟丝子、杜仲可补熟地黄、山茱萸、女贞子、覆盆子之不足。藏红花、当归、白芍、桑寄生、旱莲草共为佐药，藏红花、当归、白芍活血养血；桑寄生、旱莲草补肝肾，滋阴，防止鹿茸太过燥烈之性。诸药合用以补益肝肾为主，阴阳共补，阴中求阳为特点，加养血活血药物以助血长。

本研究结果显示，观察组EM厚度、EM螺旋动脉血流参数改善情况均优于对照组；观察组治疗期间妊娠率(33.3%)优于对照组(11.4%)；观察组治疗总有效率(88.9%)优于对照组(68.6%)。对照组单纯采用雌激素治疗虽能改善EM厚度，但对EM血流情况未见明显改善。由此可见，在口服戊酸雌二醇片基础上采用大坤丹治疗薄型EM不孕症，可有效改善EM基底层螺旋动脉血流，促进EM生长，提高妊娠率，疗效确切，值得临床推广。