慢性胰腺炎治疗进展

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(1.南华大学附属南华医院肝胆外科,湖南 衡阳 421001；2.南华大学附属第一医院)

慢性胰腺炎能致内分泌和外分泌功能障碍。生物矿物沉积形成胰腺结石，胰管阻塞，导致胰管内高压和炎症过程被激活，形成慢性纤维化[1]。近年来慢性胰腺炎的发病率呈上升趋势，达到(1.6～23)/10万[2]。其非手术治疗效果不满意，手术治疗创伤大，患者难以接受。随着内镜治疗技术及相关技术的发展，使慢性胰腺炎的治疗有较大进展，对严重的慢性胰腺炎患者可以通过取出结石或用支架处理狭窄进行主胰管(main pancreatic duct，MPD)减压，经内镜胰管括约肌切开、体外震波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)、激光碎石(laser lithotripsy,LL)、液电碎石术(electrohydraulic lithotripsy,EHL)、机械碎石，还有最近的SpyGlass(Boston Scientific,Natick,Mass,US)单人操作胆道镜系统应用于胰管结石的治疗。但疼痛并不总是随结石的清除而缓解，特别是长期慢性胰腺炎疼痛，腹腔神经丛阻滞也很少有效[1]。所以其诊治具有挑战性，需要多学科的合作[2]。

1 慢性胰腺炎病因

慢性胰腺炎的主要病因是长期酗酒。其中胰管结石发生率为17%～61%，甚至达到50%～90%[2]，而吸烟是重要诱因，Cavallini等[3]发现在慢性胰腺炎患者中，有69%吸烟者发生胰管结石，其平均时间为8年；而非吸烟者中55%发生结石，平均时间为12年。此外，甲状旁腺功能亢进、高脂血症、营养不良、血管因素、遗传因素、先天性胰腺分离畸形及急性胰腺炎造成的胰管狭窄与本病发生有关。

胰管结石也会发生在自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)中，但其腹痛并不常见。其长段的胰管狭窄和胰腺腺泡及胰管上皮细胞的炎症破坏，明显增加胰管结石发病的风险。狭窄可以导致胰管胆汁滞留，蛋白沉积和钙化。一项研究来自10个国家的1 064名AIP患者，有7%的患者被检出胰管结石，尤其是1型AIP患者，病情复发的患者发生胰管结石较无病情复发者明显增加(14.4%vs4%)，日本的AIP患者发生胰管结石为18.3%～40.6%[4]。Matsubayashi等[4]研究50例AIP患者，随访59.7个月，14例患者在诊断为AIP后发生了胰管结石。胰管结石与AIP患者接受胆管支架置入治疗呈强相关性，且主胰管或副胰管发生结石时间较所有胰管发生结石的时间要早。所以在AIP患者进行支架置入时需要考虑发生胰管结石的风险。

胆胰管合流异常(pancreaticobiliary maljunction,PBM)或合并胆管扩张的患者接受预防性胆囊切除术和分流术，淤积的胰液反流至残余胆管，易导致胰管结石发生。Ende等[5]报道8例PBM行胆肠吻合术后的患者，残留胰管里的结石直径从5.4～22.9 mm不等。

总之，慢性胰腺炎的病因学比较复杂，很难明确每个病人发病的主要原因，也缺乏预判最佳治疗方法的参数。

2 临床表现及诊断

慢性胰腺炎的临床表现有腹痛、脂肪泻、消瘦、糖尿病(跟胰管结石相关危险系数达1.32[4])及黄疸等症状。

B超检查简便易行，常作为首选，但对早期病例确诊率较低。超声内镜能经过胃壁和十二指肠壁清楚地观察胰腺实质及胰管。超声造影检查则可提供更精确的血流灌注图像。CT及MRI诊断价值相似，均可以显示胰腺实质的增大或萎缩、胰管的形态及结石分布。逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)能对主、副分支胰管清晰显影，胰石的位置，大小，数量，形态及狭窄的部位，是诊断胰管结石的金标准，对外科治疗参考很重要[6],现被无创的磁共振胰胆管造影取代，但在诊断困难或者治疗操作时仍选用ERCP[7]。各项检查有其优缺点，可利用综合影像检查，为治疗提供可靠依据[8]。

3 治疗

3.1保守治疗(1)祛除病因：戒烟、戒酒，治疗胆道疾病。(2)饮食疗法。(3)补充胰酶。(4)控制糖尿病。(5)营养支持。(6)镇痛。

3.2 ESWL治疗ESWL目前已成为非手术治疗胰管结石的基石。在经过ESWL处理后主胰管结石的清除率可达59%～80%，长期腹痛缓解率达60%～90%，有人认为单独使用ESWL与在ERCP之后使用ESWL的效果可达到一致[2]。在接受ERCP失败的病人再接受ESWL治疗，可使内镜减压的成功率达84.6%，然而ESWL治疗也受到一定限制，因需要普通麻醉或静脉全身麻醉，主胰管不同部位有多个结石的时候，需要多个频率以促进有效的碎石及主胰管清除，进行ESWL治疗定位时还需要有容易被发现的不透X线的目标(比如支架头端，钙化结石)[9]。而且当胰管结石密度比较高，>820.5 CT值时，使用ESWL治疗效果有限，ESWL的不良事件发生率5.8%～6.7%,死亡率0.05%，不良反应主要表现为术后腹痛，出血和感染，脾破裂，胆道阻塞，肠穿孔，肝损伤及坏死性胰腺炎[2]。

3.3内镜治疗主胰管(main pancreatic duct，MPD)狭窄发生率高达47%，MDP狭窄阻塞胰液后，腹痛持续，单个塑料支架置入具有较高技术和临床成功率，临时多个塑料支架置入可使94%的狭窄扩张，84%随访3年无复发，而完全覆盖的自膨胀金属支架(fully covered, self-expandable metal stents,FC-SEMS)放置可扩大慢性胰腺炎的MPD，90%的患者在3年后无症状[10]。通过取出结石或处理狭窄来进行主胰管减压，增加流入十二指肠腔的胰液量以降低或延迟脂肪泻的发生发展。然而能否达到这个目的还存在争议。周雪峰等[11]研究了81例内镜下治疗慢性胰腺炎患者。术后1周重度疼痛明显改善，脂肪泻及营养不良均改善。但安东均等[12]研究38例患慢性胰腺炎胰管结石患者，经ERCP及手术治疗后糖尿病和腹泻情况无明显改变。

在没有胰管狭窄的情况下,都可尝试内镜下取石，并适用于伴有胰腺分裂症的胰管结石，但是如果胰管狭窄多发、结石在狭窄后或胰尾处、胰头处有炎性隆起或胰管疾病复杂,内镜治疗效果较差,其并发症较高,需要谨慎考虑镜下取石[13]。近年来,在结合ESWL技术后大大拓展了胰管结石内镜下治疗的适用范围,使其安全性及有效性得到了进一步提高，可取得良好的长期疗效。Taija Korpela等[14]研究了83例症状性慢性结石性胰腺炎采用ESWL联合内镜治疗，平均结石大小10 mm,83%患者获得技术成功，临床成功率达到89%,61例联合治疗患者平均随访53个月，有93%患者腹痛消失或减少。杨晶等[15]对33例患者共进52次ESWL，碎石成功率100.00%，ESWL联合ERCP取净结石27例(81.82%)，术后6个月和4年随访患者疼痛、脂肪泻缓解，体重增加。

经口胰腺镜(peroral pancreatoscopy,POP)直接观察胆管和胰管可以发现胆胰管造影难以发现的不正常情况。随着SpyGlass(Boston Scientific,Natick,Mass,US)系统的引入，使POP可以广泛应用于胆胰管疾病的评估和治疗，有报道显示在胰管结石清除和腹痛缓解方面跟传统内镜及ESWL处理相比较都表现出了很有前景的结果。POP导向治疗的胰管结石清除率在43%～100%，个体因素(胆胰管梗阻、主胰管结石)及胰管的扩张程度和炎症程度决定了POP操作成功的可能性[2]。而这种设备可进行大量胰管括约肌切开术，使SpyGlass胰管镜可以顺利通过明显扩张的胰管[16]。但也要重视其相关并发症，研究提示3 475例接受ERCP治疗的病人，有402例病人联合使用了胆管镜(少数病人使用SpyGglass系统)，各组胆漏和胰腺炎的发生率类似，但接受ERCP及胆胰管镜联合治疗的病人胆管炎的发生率明显增高(1%vs0.2%)[16]。

3.4腔内碎石EHL和LL最好都在经口胰腺镜(POP)直视下使用SpyGlass或者超细内镜进行操作。有时POP被用于处理复杂结石和难以取出结石的第三线治疗方案，因为在机械碎石失败的时候，可以应用POP紧急取出结石和脱落的网篮，而在应用SpyGlass系统联合EHL或ESWL治疗后可明显提高成功率[2]。

EHL可以通过直接胆胰管镜的视图系统操作。直视内镜系统更优于避免胆管损害。Sasahira N等[17]应用SpyGlass Direct Visualization System(SDVS; Boston Scientific, Natick, Massachusetts, USA)，在 SDVS-guided EHL下成功治疗1例大于1.5 cm非钙化性胰管结石。Ito等[18]认为当ESWL联合内镜治疗失败时，在EHL探针导丝能顺利通过狭窄主胰管的情况下，在胆道镜直视下进行EHL或X线透视下进行EHL治疗是一种有效的补救措施。

经口胰管镜引导的胰管内激光碎石术(POP-LL)可作为ESWL治疗失败的第二线治疗，其一些缺点限制它在结石性慢性胰腺炎中的广泛应用：分支胰管的结石，通过ERCP联合ESWL可以完全清除，主胰管结石的治疗才需要POP-LL；当经导丝套管插管术不成功时，胰管内LL就不能应用；其花费也比较昂贵[9]。

3.5手术治疗目的主要在于减轻疼痛，延缓疾病进展。

(1)纠正原发疾病：若并存胆石症，应取出结石以祛除病因。

(2)胰管引流术：①经十二指肠行Oddi括约肌切开术引流胰管。②胰管空肠吻合术。

(3)胰腺切除术：胰腺纤维化严重而无胰管扩张可选用下列手术：①胰体尾部切除术。②胰腺次全切除术。③胰头十二指肠切除术(Whipple手术)。④保留幽门的胰头十二指肠切除术(PPPD)。⑤保留十二指肠的胰头切除术：残留胰腺与空肠施Roux-en-Y吻合术，目前仍是外科治疗首选方式[19]。⑥全胰切除术。

胰管结石的手术适应证为：(1)经内科治疗失败，腹痛发作频繁，EWSL及内镜治疗失败；当碰到胰尾的孤立结石，或多处主胰管狭窄及多发结石分布于主胰管时，内镜治疗明显受限，很容易出现内镜治疗失败的情况，需要考虑外科手术治疗，但此时外科手术治疗的不良反应发生率和死亡率相对比较高，尤其是外科切除术，分别为18%～53%和0%～5%，其中主胰管胰漏造成的死亡率达到0%～4%[2]。(2)内镜治疗后腹痛、腹泻反复发作，且药物治疗无效；(3)胰管狭窄或慢性炎性胰管扩张，直径>5 mm；(4)胰管结石大于1.2 cm，病史超过8年；(5)同时有胰腺占位病变，不能排除胰腺癌诊断；(6)合并胰腺内、外分泌功能受损者[6]。手术方式的选取应根据胰管结石的部位和数量、胰管扩张的程度和位置以及是否合并其他病变等情况个体化实施，但均应强调清楚显露狭窄或扩张的胰管，防止结石残留[7]。

3.6其他治疗高脂血症是慢性胰腺炎的诱因之一，当高脂血症患者血TG水平超过11.3 mmol/L，容易诱发重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)，称为高脂血症性重症急性胰腺炎(hyperlipidemic severe acute pancreatitis,HLSAP)，其发病年龄较胆源性胰腺炎低,并发症发生率更高,病情更为凶险。李虎年等[20]应用早期血液灌流(hemoperfusion,HP)及血浆置换(plasma exchange,PE)联合连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治疗HLSAP较单纯CVVH治疗能够更快降低患者血TG水平，改善临床症状，可减少系统炎性反应综合征及多器官功能障碍综合征/多器官功能衰竭的发生，有效降低死亡率，减少住院时间。而且早期实施添加ω-3多不饱和脂肪酸(Omega-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA)及微生态制剂的肠内营养(Enteral nutrition，EN)辅助治疗SAP能改善患者营养状况、增强免疫功能，减轻患者急性反应期炎症反应，从而提高临床疗效[21]。见图1。

图1 慢性胰腺炎治疗路线图

4 总结

慢性胰腺炎的MPD狭窄，药物治疗难以凑效，手术治疗创伤大及并发症多使得患者难以接受，但支架置入特别是FC-SEMS技术成功率及临床成功率都比较高。对于胰管结石ESWL是目前推荐的一线治疗方案，内镜治疗伴有疼痛的慢性胰腺炎有效，并支持内镜治疗作为可行的一线干预手段。在操作胰管镜前，必须能熟练操作胆管镜。碰到困难胰管结石时(立方形、铸型或结石直径大于下游胆管)，是否立即进行胆胰管镜检查和导管内碎石以减少治疗时间、减少重复内镜操作和取得较好成本效益(跟尝试大型乳头球囊扩张和/或机械碎石相比)，还需进一步确定。但在POP基础上进行导管内碎石是治疗复杂胰管结石的成熟方法，可以避免开放性胆管探查[22]。目前内镜治疗是否能代替外科手术还有争论，因为绝大多数内镜治疗后的疼痛复发发生在初始治疗后1年内，相比之下外科手术后的疼痛复发通常发生在术后6～7年。由于病情的复杂性和个体差异，主张多学科协作治疗[23]。