卵巢癌术前新辅助化疗疗效及对组织CA-125、CD146、SP70的表达影响*

姬荣伟,刘秋霞,田亚宁,杨 昕,吴晓玲

1.西电集团医院病理科(西安 710077),2. 西电集团医院妇产科(西安 710077),3.陕西中医药大学第二附属医院病理科(咸阳 712000),4.西安交通大学第二附属医院妇产科(西安 710004)

主题词 卵巢肿瘤/治疗 化学疗法,辅助 癌胚抗原/分析 抗原CD146/分析 @SP70

目前，根据临床流行病学调查统计分析，卵巢癌的发病率持续上升，已成为威胁女性健康安全最重要的恶性肿瘤之一[1]。卵巢癌的典型临床症状为腹胀、腹部肿块、腹腔积液及其他消化道症状，伴有压迫症状或腹痛、不规则阴道出血等。卵巢癌的主要治疗原则以手术为主，辅以化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向治疗[2]等。发病后虽经规范治疗，但仍存在较高的复发率和转移率[2]。因此，对于经评估无法达到满意手术的Ⅲ、Ⅳ期患者，在获得明确的组织学诊断后可先行新辅助化疗后再进行中间型手术，使患者术前获得满意的肿瘤病灶大小，有助于提高手术效果[3]。本研究主要探讨术前新辅助化疗对卵巢癌患者的疗效、肿瘤组织中CA-125、CD146、SP70表达水平，以及术前新辅助化疗对组织中CA-125、CD146、SP70表达的影响。

资料与方法

1 一般资料 收集2016年1月至2018年月2月于我院妇产科确诊为卵巢癌患者，准入标准：符合中晚期卵巢癌，无其他肿瘤病史，预计其生存期大于1年，并且知情同意。将60例随机分为试验组和对照组，两组各30例。试验组年龄40～71岁，平均年龄(53.1±11.7)岁，左侧14例，右侧16例；对照组年龄40～70岁，平均年龄(53.8±11.2)岁，左侧17例，右侧13例。两组患者的年龄、部位等均无统计学差异。排除标准：①患者有在卵巢其它良性疾病，可对待检测的组织CA-125、CD146、SP70水平指标产生严重干扰；②经评估患者手术完整切除恶性肿瘤的可能性小，容易造成肿瘤残余；③患者的肝肾功能、心功能等指标不适宜手术治疗。

2 研究方法 完善两组患者盆腔彩超、CT、心肺及肝肾功能等检查。试验组患者给予术前新辅助化疗3个疗程，化疗方案采用紫杉醇联合卡铂(TC 3周疗)方案；其中：紫杉醇(国药准字H20093393) 0.5g，175 mg/m2，d1；卡铂AUC5～6 (5ml∶10mg，国药准字H20041318)，化疗周期为21d。后行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，对其双侧附件、全子宫、大网膜及阑尾行手术切除，清扫盆腔淋巴结，如患者存在盆腹腔肉眼可见种植性病灶，原则上全部切除。术后补充化疗3个疗程，方案及用量同上。对照组患者行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，手术范围同上。术后给予化疗6个疗程，方案及用量同上。两组患者手术后，肿瘤组织送检病理科，由资深病理医师选取组织样本，常规石蜡切片诊断后，应用SP免疫组化方法，检测CA-125、CD146和SP70在卵巢肿瘤组织中的表达。所有标本经过4%多聚甲醛液固定、行石蜡包埋，由国产徕卡切片机(M390006)切片。切片后依次烘烤、脱蜡、梯度酒精、抗原修复、H2O2封闭，后行一抗4°过夜、二抗及DAB显色。所用的试剂盒为国产迈新即用型快速免疫组化检测试剂盒(KIT-5002)。阴性对照由5%羊血清代替一抗。

3 观察指标及评价标准 两组患者于手术后半年进行治疗疗效评估，包括了治疗有效率、不良治疗预后结局及生存质量评分。治疗有效率包括了显效、缓解及无效，显效：患者治疗后临床症状完全消失，无复发、转移等不良预后结局，预后生存质量良好；缓解：患者治疗后癌症所致临床症状得到有效控制，无复发、转移等不良预后结局，部分患者存在术后感染、出血等不良结局，预后生存质量一般；无效：患者治疗后癌症所致临床症状未得到有效控制，甚至加重，并伴有复发、转移、死亡等不良预后结局，预后生存质量不佳。不良治疗预后结局包括复发、转移、感染、出血等。患者生存质量的评价选用问卷调查方式进行评分，调查内容包括生理、心理、社会关系与环境，评分为0～100分，得分高者其生存质量好[4-5]。

患者肿瘤组织中CA-125、CD146、SP70的表达，结果采用光学显微镜下双盲法计数，根据肿瘤细胞的染色强度和阳性细胞百分数进行评分：①染色强度评分：无色记0分，浅黄色记1分，黄色记2分，棕褐色记3分。②阳性细胞百分数：无阳性细胞表达：0分，阳性细胞比例1%～25%：1分，阳性细胞比例26%～50%：2分，阳性细胞比例51%～76%：3分，阳性细胞比例76%～100%：4分[6]，综合计数为两项评分之和。

结 果

1 临床疗效比较 由表1可以看出，试验组的治疗有效率为90.00%，而对照组有效率仅76.66%，试验组的治疗有效率明显高于其对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。由表2可以看出，试验组的不良治疗预后结局的发生率为10.00%，而对照组高达23.33%，试验组不良预后结局的发生率明显低于其对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。由表3可知，试验组的躯体功能、情绪功能、角色功能、认知功能及社会功能等生活质量指标及总评价均高于其对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 患者治疗有效率比较[例(%)]

表2 患者不良治疗预后结局比较[例(%)]

表3 患者随访期生活质量的评价(分)

2 两组组织中CA-125、CD146和SP70的表达比较 由表4可知，试验组患者组织中CA-125、CD146和SP70表达程度明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表4 患者组织中CA125、CD146和SP70的表达程度比较

讨 论

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病早期的临床特点并不明显，大多数患者难以及时发现并进行规范的治疗，多数患者于临床就诊时已经处于中晚期。单纯手术治疗难以有效根治卵巢上皮性癌，存在较高的复发率和转移率。目前临床的治疗方案多为进行手术切除后辅以化疗或放疗。2018年美国NCCN卵巢癌指南指出，对中晚期卵巢癌患者主张肿瘤减灭术，术后辅于化疗，但是经此治疗方式的作用十分有限，对延长患者生存期效果不够显著[7-8]。为此，近年来提出术前新辅助化疗方案，以期达到破坏肿瘤血管，同时缩小肿瘤体积，从而为手术肿瘤的切除提供最良好的条件[3]。

本研究试验组于术前行新辅助化疗方案，方案为紫杉醇联合卡铂，是上皮性卵巢癌的一线化疗的标准方案和首选方案，同时也作为术后化疗方案。紫杉醇是新型的抗微管药物,该药物可以通过促进微管蛋白的聚合而抑制解聚,维持微管蛋白的稳定,有效抑制细胞的有丝分裂。卡铂是第二代铂类复合物，由于其抗肿瘤活性较强，消化道反应及肾毒性较低，因而得到广泛应用[9]。它能与DNA结合形成交叉键，进而破坏DNA的功能，使其不能够再行复制合成，对各期的肿瘤细胞均有较好的杀伤作用，为一种细胞周期非特异性药物。本实验的治疗发现行术前新辅助化疗的试验组疗效与生存质量均明显优于其对照组，而不良治疗预后结局低于对照组，充分肯定了术前行新辅助化疗治疗的优越性。

CA-125作为卵巢癌及子宫内膜癌的标记分子临床应用已经非常成熟[10]，CA-125不仅可以较好的显示肿瘤的发生来源，还可以提示疾病的进展情况，已经广泛应用于临床诊断中。SP70及CD146是近年来在卵巢肿瘤中发现的热点分子。SP70即单克隆抗体NJ001识别的特异性抗原，最先研究发现主要见于非小细胞肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中，且于其临床病理学特征和其预后密切相关，近年来，研究一致认为在卵巢上皮性癌中SP70表达与其TNM分期、转移、复发也均密切相关。在低分化、易复发和转移的卵巢上皮性癌患者中，SP70的组织表达水平明显较高[11]。细胞黏附分子CD146属于免疫球蛋白超家族成员，多见于黑色素瘤、肝癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌等，临床研究发现CD146通过参与肿瘤细胞间或肿瘤-血管内皮细胞间的粘附，从而介导肿瘤的生长与血行转移，所以又将其视为肿瘤进展和转移的重要标志分子[12]。针对卵巢癌的研究发现，CD146的高表达与卵巢上皮性癌及子宫内膜癌的发生、发展及转移均呈正相关，故也成为上述疾病诊断、术后随诊和靶向治疗的潜在分子[13]。本研究同样显示，SP70、CD146作为卵巢癌术后的标志物表达稳定，结果与CA-125一致，可以作为卵巢癌疗效评估的有效标志物，同时联合应用对卵巢癌术后病情监测具有重要提示作用，有望应用于卵巢癌的后期临床随访中。

综上所述，本研究中经过术前新辅助化疗的试验组患者，CA-125、SP70、CD146的表达显著低于对照组(P<0.05)，同时疗效结果亦表明试验组优于对照组，可以推测经过术前新辅助化疗，可以有效改变肿瘤细胞间的粘附，阻断肿瘤细胞的生长及血行转移，有效的控制疾病进展，从而能够取得更好的临床效果。CA-125、SP70、CD146作为卵巢癌术后的标志物表达稳定，联合应用可以作为卵巢癌患者疗效评估以及病情监测的有效标志物，值得临床应用和推广。