HOXB9和E2F1高表达与结肠癌不良预后关系研究

陈丽梅 方科

根据中国国家癌症中心发布的2018年报告, 显示结直肠癌居恶性肿瘤发病率第4位, 女性第3位, 死亡率男性第5位, 女性第4位。早期结直肠癌手术治疗效果理想, 中晚期患者最终死亡于肿瘤的复发和转移。结直肠癌复发转移的研究为其防治提供了重要的理论基础。HOXB9是HOX家族中的成员, 包括39个基因, 分为4个基因簇, 分别是HOX A、B、C和D, 并且分布在4条不同染色体上［1］。HOX基因家族在胚胎发育过程中起着重要作用, 近些年的研究表明HOX基因家族在肿瘤中有表达, 包括白血病、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和卵巢癌［2］。研究［3］表明, HOXB9是WNT/TCF4信号通路的靶基因, WNT/TCF4信号通路参与了细胞增殖、分化、胚胎分割和四肢形成等过程。研究［4］表明HOXB9蛋白在乳腺癌中表达上调并且促进肿瘤进展, 并且在乳腺癌中的研究显示, E2F1可以与HOXB9基因的转录因子结合位点结合, 上调HOXB9的表达。前期的研究［1］也提示HOXB9和E2F1与结肠癌的发生有关, 并且在其侵袭转移的程度呈正相关。本研究主要通过随访该研究的患者复发转移时间和总生存时间, 探讨是否HOXB9和E2F1的高表达与患者预后有关。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2012年1月～2015年1月经病理确诊的65例结肠癌术后病理标本, 前期研究中已经分别选择结肠癌阴性切缘(正常结肠组织, 距肿瘤组织5～8 cm)和结肠癌组织, 并进行切片, 进行免疫组织化学染色实验, 得出了HOXB9和E2F1在肿瘤组织中的表达结果。

1.2 实验方法 随访65例患者的复发时间和总生存时间,将免疫组化结果与复发时间和总生存时间做生存分析研究。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件处理数据。免疫组化结果为等级资料、生存时间以月为单位, 采用Kaplan-Meier法分析, 将生存时间与HOXB9和E2F1结果进行生存分析, 绘制生存曲线, 并将不同表达水平的生存曲线进行Log Rank检验分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 HOXB9表达与生存时间的关系 将HOXB9表达分为高表达组和低表达组, 将结果与患者生存时间做生存分析,采用Kaplan-Meier检验, 见图1。低表达组与高表达组生存曲线明显分离。低表达组中位生存时间61个月［95%CI(53.03,68.98)］, 高表达组中位生存时间53个月［95%CI(46.5,59.7)］, 差异有统计学意义 (P＜0.05)。

图1 HOXB9表达的生存曲线

2.2 E2F1表达高低与生存时间关系 将E2F1表达分为高表达组和低表达组, 将结果与患者生存时间做生存分析, 采用Kaplan-Meier检验, 见图2。低表达组与高表达组生存曲线明显分离。低表达组中位生存时间65月［95%CI(57.34,73.76)］, 高表达组中位生存时间53月［95%CI(47.3, 59.5)］,比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 HOXB9与E2F1联合表达与生存时间关系 将HOXB9-E2F1表达分为同低表达组, 一高一低表达组和同高表达组,将结果与患者生存时间做生存分析, 采用Kaplan-Meier检验, 见图3。三组生存曲线明显分离。同低表达组中位生存时间70月［95%CI(64.5, 76.9)］, 同高表达组中位生存时间45月［95%CI(39.5, 53.6)］, 中间组中位生存时间53月［95%CI(44.1, 60.9)］；同低表达组中位生存时间长于同高表达组和中间组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。

图2 E2F1表达的生存曲线

图3 HOXB9-E2F1联合表达的生存曲线

3 讨论

HOXB9能够通过调节放射损伤修复所需的ATM的活化,并且参与转化生长因子-β(TGF-β)诱发的上皮细胞向间冲质细胞的转化［5］。HOXB9-TGF-β-ATM通路在细胞周期检查点和DNA修复中起着重要作用。研究［6］也表明HOXB9可通过活化WNT/TCF通路, 促进肺腺癌和直肠癌的转移。前期研究也表明HOXB9高表达与结肠癌患者浸润和转移呈正相关。

E2F家族是一系列的转录因子, 是从无脊椎动物到哺乳动物进化过程中保留下来的, 是参与细胞周期循环、细胞分化、凋亡和应激反应中的重要蛋白。E2F1是E2F家族中的重要成员, 其在细胞周期G1期向S期转换过程中发挥关键作用, 通过整合多个上游信号决定细胞是否进入分裂期还是进入凋亡过程［7,8］, 其在多种实体瘤中均有高表达, 如非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和其他消化系统肿瘤, 并且与患者不良预后有关。在乳腺癌中的研究也表明E2F1可上调HOXB9表达, 进而促进HOXB9下游的基因表达［9,10］。前期研究也表明在结肠癌中E2F1与HOXB9协同高表达, 并与结肠癌淋巴结转移和远处转移有关。

本研究通过随访前期研究中患者的生存时间, 进而得出HOXB9和E2F1与结肠癌患者预后的关系。从图1和图2的数据可以看出, HOXB9和E2F1高表达与低表达的患者生存曲线明显分离, 高表达患者中位生存期缩短, 差异有统计学意义(P＜0.05)。并且在图3中可以看出, 在HOXB9和E2F1均高表达的患者生存时间短于其余两组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。

综上所述, HOXB9和E2F1高表达与结肠癌患者不良预后有关, 生存时间明显缩短。