SSRIs联合不同剂量坦度螺酮治疗伴有焦虑抑郁症的疗效和安全性

高 庆，李志雄，杨亚黎，郑占营，李永宏，高 英，玉素甫江·依明，李 喆△

(1.四川大学华西医院心理卫生中心，成都 610041；2.新疆克拉玛依市人民医院临床心理科 830054； 3.新疆克拉玛依市人民医院临床睡眠科 830054；4.新疆克拉玛依市人民医院老年科 830054)

近来，抑郁症的发病率不断上升，抑郁症不仅对患者的社会功能带来严重影响，而且对家庭也造成负担。本课题组前期调查发现，影响家庭负担的主要因素为疾病的严重程度[1]。因此，积极快速地控制病情，在治疗抑郁症中非常重要。临床上，抑郁症患者往往存在焦虑症状。既往调查发现，有59%的抑郁症患者伴有焦虑[2]。而抑郁症伴焦虑会导致病情更重、治疗效果及预后更差，对患者的生活质量造成极大的影响[3]。目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是在临床上使用最广泛的抗抑郁药物，但缺点是起效较慢，而对伴有焦虑症状的抑郁患者常不能达到满意的疗效，导致患者依从性低[4]。坦度螺酮已经广泛用于抗焦虑治疗，且发现高剂量较低剂量有更明显的抗焦虑作用[5]。因此，本研究比较SSRIs联合不同剂量的坦度螺酮治疗抑郁症伴焦虑患者的疗效及安全性，以为该类患者提供更安全有效的临床方案，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至2017年6月就诊于四川大学华西医院心理卫生中心及新疆克拉玛依市人民医院的住院或门诊抑郁症伴有焦虑的患者。纳入标准：(1)符合《美国精神障碍诊断与统计手册第4版》(DSM-Ⅳ)抑郁症诊断标准；(2)年龄18～60岁；(3)首次发病或入组前14 d未服用过抗抑郁和焦虑药物；(4)汉密尔顿抑郁量表24项(HAMD-24)>20分；汉密尔顿焦虑量表(HAMA)>14分；(5)患者签署知情同意书。排除标准：(1)患神经系统疾病、严重的内分泌或代谢性疾病等明显躯体疾病；(2)伴有其他DSM-Ⅳ轴Ⅱ疾病。本研究经过四川大学华西医院伦理委员会批准。纳入患者共计146例。将入组患者根据治疗药物不同分为3组，其中SSRIs治疗51例(单药组)，SSRIs联合低剂量的坦度螺酮治疗47例(联合低剂量组)，SSRIs联合高剂量的坦度螺酮治疗48例(联合高剂量组)。单药组：男26例，女25例；平均年龄(35.37±12.65)岁；受教育时间(13.43±3.75)年；病程(17.06±8.31)个月，中位16.00个月。低剂量组：男25例，女22例；平均年龄(34.53±12.71)岁；受教育时间(13.66±4.28)年；病程(17.57±5.78)个月，中位15.00个月。高剂量组：男20例，女28例；平均年龄(36.90±12.40)岁；受教育时间(13.04±4.58)年；病程(17.13±6.18)个月，中位15.00个月。3组患者性别、年龄、受教育时间及病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治疗方法 3组患者均给予SSRIs药物其中一种口服，具体选择根据患者的主要临床表现而定，在7 d内调整剂量至治疗量，再根据病情变化及个体耐受性调整药物剂量，不改变种类。联合低剂量组加用坦度螺酮(商品名：律康，规格：每片5 mg，四川科瑞德制药有限公司生产，国药准字H20052328)30 mg/d，联合高剂量组加用坦度螺酮60 mg/d。3组患者均随访6周，研究期间禁止使用其他抗精神病、抗抑郁、抗焦虑药物及电休克，夜间存在睡眠障碍者，可小剂量使用苯二氮卓类药物。3组患者均于治疗前及治疗后1、2、4、6周运用HAMD-24、HAMA评估抑郁、焦虑症状。治疗前后均进行血常规、尿常规、肝肾功、心电图及脑电图检查。

1.2.2疗效及安全性评估 按照HAMD的减分率评估药物疗效，≥75%为痊愈，≥50%为明显进步，≥25%为进步，<25%为无效。有效为痊愈和明显进步之和。减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。不良反应量表(TESS)判定不良反应。

2 结 果

2.13组患者SSRIs种类及起始剂量比较 3组患者SSRIs种类及起始剂量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组患者SSRIs种类及起始剂量比较

①:氟西汀;②:帕罗西汀;③：舍曲林；④：艾司西酞普兰；⑤：氟伏沙明

表2 3组患者治疗前后HAMD及HAMA总分各时间点的比较分)

a：P<0.01，与同组治疗前比较；b：P<0.01，与单药组同一时间点比较；c:P<0.05，d:P<0.01，与联合低剂量组同一时间点比较

表3 3组患者临床疗效比较[n(%)]

a:P<0.05，与单药组比较

2.23组患者治疗前后HAMD、HAMA评分及SSRIs剂量的比较 治疗前3组患者HAMD-24及HAMA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组HAMD-24及HAMA评分较前一时间点均降低(P<0.01)；2、4、6周末时，联合高、低剂量组相对单药组在HAMD-24和HAMA评分均更低(P<0.01)。两两比较显示，1周末时，联合高剂量组HAMA评分低于联合低剂量组(P=0.03)；2周末时，联合高剂量组HAMA及HAMD-24(P=0.04)评分均低于联合低剂量组；4、6周末时联合高、低剂量组HAMA及HAMD-24评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.33组患者临床疗效比较 治疗6周末，联合高剂量组、联合低剂量组、单药组的总有效率分别为89.58%，87.23%，68.63%。联合低、高剂量组患者在6周末时临床疗效均明显高于单药组(χ2=8.71，P=0.01)；联合低、高剂量组患者疗效比较，差异无统计学意义(P=0.48)，见表3。

2.43组患者不良反应的比较 单药组、联合低剂量组、联合高剂量组患者不良反应总发生率分别为27.45%、23.40%、29.17%。3组比较差异无统计学意义(χ2=0.43，P=0.81)，见表4。

表4 3组患者药物不良反应比较[n(%)]

续表4 3组患者药物不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

SSRIs对5-羟色胺(5-HT)的再摄取具有高度的选择性抑制作用，而且不良反应轻微，是目前临床上治疗抑郁症的一线药物[6]。但是SSRIs药物存在起效慢，疗效滞后问题，影响患者的治疗依从性，最终导致治疗效果不佳。而抑郁症常常伴有焦虑症状[2]，如果不能快速控制抑郁伴有的焦虑症状，会导致治疗疗程延长，给患者带来更为严重的功能损害[1,6]。因此，如何增加SSRIs的疗效及缩短起效时间是临床关注的重点。目前越来越多研究开始关注SSRIs联合其他抗焦虑药物改善抑郁症及伴有的焦虑症状[7]。

坦度螺酮在药理学上属于阿扎哌隆类，是5-HT受体的激动剂，高度选择性的激动突触后膜的5-HT1A受体，可抑制亢进的5-HT神经活动，促使突触后膜的5-HT1A、2A受体与5-HT的结合恢复平衡状态，达到抗焦虑的作用[7]。而坦度螺酮反复使用后可下调5-HT2A受体，从而起到抗抑郁的作用[8]。

本研究发现，在2、4、6周末时，SSRIs联合低、高剂量的坦度螺酮，相对单一使用SSRIs的患者在HAMD-24和HAMA评分更低(P<0.01)，提示在改善抑郁症及伴随的焦虑症状方面，联合坦度螺酮的有效性更明显，起效更迅速，具有增效作用[6,9-11]。有基础研究提示，坦度螺酮的抗焦虑效果可能与其血浆浓度有关[10]。临床研究发现，高剂量比低剂量的坦度螺酮改善焦虑更明显，起效更迅速[5]。本研究也发现，联合高剂量组在1周末时HAMA评分低于联合低剂量组，提示联合高剂量的坦度螺酮有更明显的抗焦虑作用，起效更快。因此，在临床上针对焦虑突出的抑郁症患者，在急性期可以联合较大剂量的坦度螺酮来快速改善焦虑症状。另外，本研究发现，在2周末时联合高剂量组HAMA及HAMD-24评分低于联合低剂量组(P<0.05)，说明坦度螺酮对于改善抑郁症状的增效作用要略晚于焦虑症状的改善。可能与反复使用坦度螺酮后，使突触前膜的5-HT1A自身受体密度正常化，促使在抑郁状态下功能低下的5-HT神经元功能恢复正常水平，从而起到抗抑郁增效作用的负反馈机制有关[12]。此外，本研究还发现，4、6周末时联合低、高剂量组HAMA及HAMD-24评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。可能在使用SSRIs及坦度螺酮一定时间后，突触后膜的5-HT1A、2A受体与5-HT的结合会恢复到一种稳定的平衡水平，但仍需要进一步的临床及基础研究来验证。在临床疗效方面，治疗6周末，联合低、高剂量组总有效率均高于单药组(P<0.05)，但联合低、高剂量组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，与文献[6,11,13-17]研究基本一致。提示临床上在抑郁症治疗的急性期后，可减少坦度螺酮剂量对抑郁及伴有的焦虑症状起持续的增效作用。

本研究发现，3组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后血常规、尿常规、肝肾功、心电图及脑电图检查均未发现明显异常。提示联合低、高剂量的坦度螺酮，不良反应轻，耐受性较好[5,11,13-15]。因此，对单一使用SSRIs类抗抑郁药物效果不佳，且焦虑症状突出的患者，联合坦度螺酮不仅可以提高疗效，而且用药安全，不良反应少。

综上所述，本研究使用SSRIs联合不同剂量的坦度螺酮治疗抑郁症及伴有的焦虑症状方面疗效优于单一使用SSRIs，不良反应轻。尤其联合高剂量的坦度螺酮能够快速地改善焦虑症状，而在后期减少剂量仍可以持续对抑郁和焦虑的控制起到增效作用。但本研究仍然存在一定不足，样本量有限，且为临床研究，未运用双盲对照，可能存在一定主观的偏倚。另外，未固定使用一种SSRIs药物，也可能会对结果造成一定影响。因此，还需要采用双盲随机对照研究，扩大样本量，进一步对本研究的结果进行验证。