利拉鲁肽对2型糖尿病合并冠心病患者血清炎症因子及同型半胱氨酸的影响

郭 洁, 孙耀东, 贾万明, 边 亚, 张 玉, 王雅依

(1石家庄市第二医院, 2石家庄市第一医院, 3河北医科大学附属第二医院, 石家庄 050000)

近年来，随着人们饮食结构改变和人口老龄化发展，糖尿病、冠心病等疾病的发生率显著增加[1-2]，严重影响着公众的身心健康。老年人是糖尿病合并冠心病的高发人群[3-4]，由于身体状况较差，治疗难度也会增加。且诸多研究显示[5-6]，糖尿病特别是2型糖尿病合并冠心病患者多伴有不同程度的炎性反应，会增加脂代谢紊乱风险。高同型半胱氨酸血症是冠心病的独立危险因子，因而监测2型糖尿病合并冠心病患者血清炎症因子及同型半胱氨酸状况，具有重要的临床价值。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，作用于机体后，可提高心肌葡萄糖的摄取效率，在降低血糖的同时，对心血管也有保护作用。本研究旨在探讨利拉鲁肽对2型糖尿病合并冠心病患者血清炎症因子及同型半胱氨酸的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选取石家庄市第二医院在2014年10月-2016年10月期间入院诊断为2型糖尿病合并冠心病的126例患者。将入选患者随机分为两组，其中对照组63例患者，男女比为37∶26，年龄为41～76岁,平均(61.8±7.6)岁，糖尿病病程3～14 a，平均(6.7±2.5) a，冠心病病程为1～7 a，平均(3.2±1.8) a；观察组患者63例，男女比为36∶27，年龄40～77岁，平均(61.2±8.0)岁，糖尿病病程为3～15 a，平均(6.5±2.1) a，冠心病病程为1～6 a，平均(3.0±1.5) a，2组患者性别比、年龄、糖尿病病程、冠心病病程比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准纳入标准:所有入选患者均符合文献[7]标准，空腹血糖>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖>11.1 mmol/L;同时符合《中国冠心病诊断与治疗指南2007版》中的冠心病诊断标准，具有发作性心前区不适症状，且由心内科高年资介入医师行冠状动脉造影，造影结果由心导管经验丰富的主任医师阅读判定，以1支或1支以上主要冠状动脉管腔直径减少≥50%为冠心病的诊断标准[8]。患者在入选进行研究之前均知情并签署知情同意书，同时本研究经石家庄市第二医院伦理委员会审核，符合伦理学要求(批号：2014-09-28)。排除标准：排除有近期服用过除他汀类以外的其他降脂药及影响脂代谢药物的患者；患有风心病、肺心病、心肌病和心脏瓣膜病等器质性心脏病的患者；患有严重肝肾功能异常、继发性高胆固醇血症的患者；存在研究资料缺陷以及不能正常配合医护人员进行治疗者。

1.3治疗方法对照组患者采用阿司匹林肠溶片(北京太洋药业有限公司，国药准字H11022080，规格25 mg)、二甲双胍片(华北制药股份有限公司，国药准字H13020734，规格0.5 g)、阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格20 mg)治疗。口服二甲双胍片0.5 g/次，2次/d；口服阿司匹林肠溶片0.1 g/次，1次/d；口服阿托伐他汀钙片20 mg/次，1次/d。疗程6个月。

观察组患者联用利拉鲁肽注射液[诺和诺德(中国)制药有限公司分包装，国药准字J20160037，规格3 mL : 18 mg]治疗，阿司匹林肠溶片、二甲双胍片和阿托伐他汀钙片的用药方案同对照组。皮下注射利拉鲁肽注射液0.6 mg/次，1次/d，如无不适，1周后加量到1.2 mg/次，1次/d，疗程6个月。

于治疗前后行血糖(糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、空腹血糖)、血脂(甘油三酯、总胆固醇、低密度和高密度脂蛋白胆固醇)、炎症因子(C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α)、同型半胱氨酸检测，记录两组患者的治疗效果(显效、有效、无效、治疗总有效)及药物不良反应(恶心呕吐、腹痛腹泻、过敏反应、头晕头痛)。

1.4评定标准[9]显效：血糖恢复正常水平，血脂达标；有效：血糖接近正常水平，血脂改善；无效：血糖、血脂未见明显恢复，甚至进一步恶化；治疗总有效为治疗过程中有效和显效的总和。

2 结果

2.12组患者治疗前后血糖与同型半胱氨酸水平比较治疗完成后，2组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖和同型半胱氨酸水平均显著下降。观察组患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸低于对照组(P<0.05),结果见表1。

2.22组患者治疗前后血脂水平比较2组治疗后患者总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均较治疗前降低(P<0.05)；两组患者治疗后高密度脂蛋白胆固醇较治疗前均增高(P<0.05)。观察组患者总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组(P<0.05)；观察组患者高密度脂蛋白胆固醇水平高于对照组(P<0.05),结果见表1。

2.32组患者治疗前后炎症因子比较治疗后，2组患者炎症因子C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α水平均降低(P<0.05)。观察组患者C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α低于对照组(P<0.05),结果见表1。

表1 对照组和观察组患者在治疗前后相关指标的变化情况比较

2.42组患者疗效比较观察组总治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.805，P=0.028),结果见表2。

表2 对照组和观察组患者治疗效果比较/例(%)

2.52组患者药物不良反应比较2组患者发生恶心呕吐、腹痛腹泻、过敏反应以及出现头晕头痛症状等不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05),结果见表3。

表3 对照组和观察组不良反应发生情况比较/例(%)

3 讨论

糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损或两者兼有引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。2型糖尿病特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降(胰岛素抵抗)伴随胰岛素分泌减少(或相对减少)。在我国主要以2型糖尿病为主，1型糖尿病及其他类型糖尿病少见。由于机体长期处于高血糖状态，可导致全身各个组织，特别是心脏、肾脏、眼底、全身血管、神经的慢性损害及功能障碍，其危害性极高[10-11]。而冠心病主要是由于患者的动脉血管出现粥样硬化致使血管发生狭窄，易导致血管堵塞和供血器官出现血液供应不足等情况。除此之外，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。

2型糖尿病合并冠心病在临床上较为常见，诸多研究显示[12-13]，2型糖尿病合并冠心病患者存在不同程度的血脂代谢紊乱。因而临床治疗糖尿病合并冠心病时，不仅要控制患者的血糖水平，还要改善心肌功能，并进行调脂治疗，注意减轻机体炎症反应，从而有助于控制患者的病情，改善患者的预后状况。

本次研究结果显示，2组患者治疗后，同型半胱氨酸、空腹时血糖、总胆固醇、C反应蛋白、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、甘油三酯、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6和低密度脂蛋白胆固醇指标均明显下降，而2组患者高密度脂蛋白胆固醇增加。在上述呈显著性下降指标中，观察组与对照组相比前者显著低于后者，而在治疗总有效率和高密度脂蛋白胆固醇前者显著高于后者。说明利拉鲁肽可改善糖尿病合并冠心病患者的炎症状况，降低同型半胱氨酸水平。

利拉鲁肽作为一种类似于人胰高糖素样肽(GLP-1)类物质，与人GLP-1基因序列相比具有高达97%的同源性，后者能有效激活其受体。GLP-1受体又是一种天然GLP-1的靶点，其与天然GLP-1相比，由于其在人体中药代动力学的特性，再加上其自身的药效动力学特点，每日1次给药方案较为适用。经皮下注射给药后，其发挥作用时间延长的机制包括：(1)使吸收减慢的自联作用；(2)与白蛋白结合；(3)对二肽基肽酶Ⅳ(CDPP-Ⅳ)和中性内肽酶(CNEP)具有高的酶稳定性，从而有较长的血浆半衰期。由于利拉鲁肽可以介导GLP-1受体的活性，进而引起体内环磷酸腺苷(cAMP)出现上升。后者发挥胰岛素分泌功效主要借助于对葡萄糖浓度的依赖。另外，当其分泌的胰高糖素过多时同样会依照这种模式发生下降。因此，当人体内血糖浓度较高时，利拉鲁肽可抑制胰高血糖素的分泌并促进胰岛素的分泌，反之则抑制胰岛素的分泌，但并不会促进胰高血糖素的分泌。除此以外，利拉鲁肽降血糖功效的发挥还可以通过缓慢延伸患者胃排空时间来实现。通过降低机体能量的摄入以及降低个体的饥饿感来间接降低患者的体质量。

利拉鲁肽还具有血管内皮细胞的保护作用[14-15]。利拉鲁肽可以剂量依赖性地降低氧自由基的产生，进而促使H2O2、SOD酶以及GSH过氧化物的活性，并减少蛋白激酶C-α向内膜转移，有效抑制NF-κB的活化，还可上调NF-κB抑制蛋白家族，改善肿瘤坏死因子α引起的氧化应激反应，进而减轻炎症反应，最终达到保护机体内皮细胞的作用。利拉鲁肽对粥样动脉硬化具有良好的预防和治疗作用，不仅可以控制血糖水平，还可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平，从而发挥调脂作用。

综上所述，利拉鲁肽可改善2型糖尿病合并冠心病患者的炎症状况，降低同型半胱氨酸水平，可取得较好的治疗效果。本研究存在一定的局限性，主要是入选的样本量较小，观察时间较短，因此今后有必要增加样本量做进一步研究。同时需要注意患者的药物不良反应情况，要给予患者及时对症处理和治疗。