酒精中毒对交通事故重型颅脑外伤患者炎症反应和预后的影响*

严峻，文静，罗大卿，龚坚，莫立根

（1.广西医科大学附属肿瘤医院 神经外科，广西 南宁 530021；广西医科大学第一附属医院 2.风湿免疫科，3.急诊科，广西 南宁 530021）

交通事故所致的创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是交通事故患者死亡的主要原因之一[1]。全球每年因交通事故致近210万人死亡和5 000万人受伤[2]，TBI造成的昏迷伤残给社会和家庭带来严重的经济负担[2]。饮酒是交通事故创伤性脑损伤的一个重要的危险因素，研究表明血清酒精浓度（blood alcohol concentration, BAC）与创伤性损伤的高发生率有密切相关性[3]。炎症反应影响TBI患者的预后，白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及C反应蛋白（CRP）是神经炎症反应的重要调控因子，对创伤性脑损伤引起的感染具有较好的诊断价值和预警作用[4]，鉴于酒精能影响免疫系统[5]，酒精对致炎因子的影响如同对TBI患者预后的影响，其机制还存在一定的争议[6-7]，然而酒精对交通事故颅脑外伤患者炎症指标的影响少有报道，本研究旨在探讨酒精对交通事故重型颅脑外伤患者的影响（包括并发症和死亡率），尤其是对潜在炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2016年12月入住广西医科大学附属肿瘤医院神经外科和急诊科的92例交通事故重型颅脑外伤患者。其中，男性75例，女性17例；年龄19～53岁，平均44.9岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②受伤到住院时间＜24 h；③考虑到伤情严重程度在病理生理学上的影响，收录的交通事故重型颅脑外伤患者为简略受伤标准（abbreviated injury scale, AIS）， 即 AIS评 分 ≥3或身体其他部位的评分同等于AIS评分[8]。排除标准：①烧伤、急性心肌梗死；②患者受伤之前有长期使用激素、抗凝药物或免疫抑制剂及慢性饮酒史，在急诊科或住院24 h内死亡。

1.2 观察指标

所有纳入患者均根据高级创伤生命救治标准和多发伤救治指南给予积极治疗[9]。外伤严重程度采用受伤严重程度评分（injury severity score, ISS）和简略受伤标准（abbreviated injury scale, AIS）判断[10]；头胸腹和四肢的AIS评分根据到达急诊科时情况判定。收集实验室指标，包括血红蛋白（hemoglobin, Hb）、凝血激酶时间（thromboplastin time, TPT）、国际标准化比率（international normalized ratio, INR）、部分凝血激酶时间（partial thromboplastin time, PTT）、纤维蛋白原、乳酸、血小板计数（platelets, PLT）、IL-6、TNF-α、CRP及白细胞计数。收集患者入院临床资料[包括年龄和性别、收缩压、生命征及格拉斯哥评分（the glasgow coma scale, GCS）]，患者入院后的浓缩血红细胞（packed red blood cells, PRBC）、新鲜冷冻血浆（fresh frozen plasma, FFP）输注量、总住院时间、ICU住院时间及并发症[如单器官衰竭、多器官衰竭、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、脓肿、肺炎和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）及住院死亡率]。

1.3 检测方法

1.3.1 血液处理过程和分析 实验室检测用预冷EDTA试管（美国BD公司真空采血管）在冰上操作。检测IL-6等因子，血液在4℃环境下，离心2 000 r/min，15 min，取上清液在-80℃冰箱冻存。根据操作说明书，采用ELISA检测IL-6浓度。

1.3.2 BAC测定 患者进入急诊科开始抽血，采用气相色谱法[11]测定BAC。根据BAC将患者分为BAC阳性组（40例，BAC＞0.5‰）和BAC阴性组（52例，BAC＜0.5‰）。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 13.0和GraphPad Prism 6.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）或中位数（四分位数，IQR）描述。两组比较采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验；两组构成比的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；多重比较采用单因素方差分析及LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较

急诊科收治总计92例交通事故颅脑外伤合并酒精中毒的患者被纳入该研究。BAC阴性组和BAC阳性组平均BAC为（0.54±0.11）g/L。所有纳入研究患者的ISS评分为（24.9±1.5）分。两组ISS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。BAC阴性组ISS评分高于BAC阳性组，所有患者头部AIS评分≥3：35例患者胸部AIS评分≥3；16例患者腹部AIS评分≥3；20例患者四肢AIS评分≥3。两组院前GCS评分为（6.0±0.9）分，急诊科GCS评分均值为（4.1±2.6）分，两组GCS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组实验室指标比较

两组Hb、TPT、INR、PTT、纤维蛋白原、乳酸及PLT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。为评估酒精对受伤后炎症反应的影响，在患者进入急诊科时检测其IL-6、TNF-α、CRP及白细胞计数。两组IL-6、TNF-α、CRP及白细胞计数比较，差异有统计学意义（P＜0.05），BAC阴性组高于BAC阳性组。见表2和图1。

表1 两组基本资料比较

2.3 两组临床资料比较

两组临床资料比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组血液制品输注比较

两组血液制品输注比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.5 两组并发症和预后结果比较

两组并发症和预后结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图2和表3。

表2 两组实验室指标比较 （±s）

表2 两组实验室指标比较 （±s）

实验室指标Hb/（g/dl） TPT /% INR /% PTT /s 纤维蛋白原/（mg/dl） 乳酸/（mg/dl）酒精阴性（n =52） 12.3±0.6 85.4±2.8 1.2±0.0 30.9±1.3 232.5±18.7 23.5 ± 0.7酒精阳性（n =40） 12.8±0.7 82.8±1.8 1.2±0.1 9±1.8 213.7±22.7 24.9 ± 0.4 t值 0.654 0.643 0.781 0.924 0.836 0.75 P值 0.652 0.667 0.548 0.378 0.477 0.573组别

续表2

图1 两组颅脑外伤患者炎症因子的比较

表3 两组颅脑外伤患者的并发症和预后结果比较

图2 两组颅脑外伤患者的并发症比较

3 讨论

酒精中毒对颅脑外伤患者炎症反应的影响一直存在争议。本研究显示，急诊脑外伤患者BAC浓度对炎症因子IL-6、TNF-α及CRP和白细胞计数有影响。该炎症因子在BAC阳性组较低，然而两组的死亡率或并发症并未出现不同，同时还发现BAC阳性组具有输血量较少的特点，以及其脓肿发生率增多和住院时间较短的趋势。

从机制研究来看，GOODMAN等通过复制小鼠颅脑外伤模型证实酒精中毒的小鼠颅脑外伤后炎症因子的表达比对照组低（包括IL-6等[12]），这与笔者研究结果一致，因此推测酒精对IL-6等炎症因子有抑制作用；另一方面，有报道认为酒精中毒和颅脑外伤的发生率有相关性[3，7]。针对机动车事故PLURAD等发现BAC浓度是影响脑外伤严重程度和脓肿发生的高危因素，BAC阳性组存活率较高[7]；与本研究一致的是BAC阳性组其脓肿发生率要高于BAC阴性组。IL-6等炎症因子是脓肿发生的重要标志物[13]，笔者研究认为，在脑外伤早期BAC阳性组的IL-6等炎症因子水平低于BAC阴性组，这与RELJA等在小鼠实验中的研究结论一致，认为疾病早期（72 h）急性酒精中毒能降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平和减少炎症反应[14]，之后在疾病发展过程中IL-6等炎症因子随着脓肿发生率的提高而增多[15]。从上述研究中推测在疾病的后期IL-6等炎症因子可能大幅度增高。

低温症身体温度低于35℃，是一种潜在的致命疾病，引起低温症的因素常与药物和酒精相关[16]。但低温处理同时也是一种治疗方案（如复苏后护理）。ANDRESEN等在其综述中描述大量研究都已证实低体温在脑外伤患者中的积极作用：防止ATP消耗、减少自由基及避免细胞凋亡等，特别提到的是能降低炎症反应[17]。值得关注的是，LIU等的研究证实治疗性低温可以通过抑制细胞坏死而减轻创伤性脑损伤后的组织损伤和炎症因子表达（TNF-α、IL-6及IL-18）[18]。AIBIKI等发现，脑外伤患者在治疗性中度低温处理后炎症因子IL-6下降[19]，其实验组体温为32～33℃，对照组36～37℃。笔者研究发现，BAC阳性组的体温较BAC阴性组低，虽然笔者记载的体温远未达到上述研究中治疗性低温处理的体温水平，但笔者研究结果和AIBIKI等发现一致，即本研究发现低IL-6水平的BAC阳性组体温低于BAC阴性组。低温症可能与IL-6的降低有关，然而两组在体温上的差异非常细微。因此下一步将清醒的酒精中毒伴发低温症的颅脑外伤患者纳入研究，以评估低温症和酒精中毒对炎症因子释放产生的影响。

关于酒精中毒对颅脑外伤患者预后和并发症的影响一直存在争议。一方面，RAJ等[20]认为酒精阳性（BAC＜2.3‰）的颅脑外伤患者相比酒精阴性患者的远期死亡率会更低，而且酒精能改善神经系统预后结果，虽然无差异，但认为酒精在未来的研究中很有可能成为神经保护剂。HADJIBASHI等[21]认为酒精阳性的颅脑外伤患者并发肺部感染的机会较BAC阴性组要低。LUSTENBERGER等[22]的研究显示酒精阳性的颅脑外伤患者的死亡率和总并发症发生率低于酒精阴性患者；同时还发现酒精阳性组的其他并发症（如急性呼吸窘迫综合征、急性肾衰竭、肝衰竭及脓肿）的发生率具有较低的趋势。本研究发现，酒精阳性组在单器官衰竭、多器官衰竭及全身炎症反应综合征等并发症方面具有低发生率的趋势。另一方面，LIN等[23]报道酒精中毒的TBI患者面临更高的死亡风险；PANDIT等[6]报道发现，酒精阳性是患者死亡率的影响因素，与并发症的高发生率有相关性。本研究也发现，BAC阳性组有较高的脓肿发生率和死亡率，但数据未能证实其有差异。为防止数据判读的偏倚，未来将进一步评估酒精对患者住院死亡率近期并发症的影响。

综上所述，据了解目前还未检测酒精浓度对免疫学指标影响的报道，本研究存在一定的局限性：①本研究仅仅纳入重型TBI患者，未来将患者按轻中重度分型，加大纳入数量和实施亚组分析；②单中心的研究和纳入的患者数量有限，回顾性研究具有数据可靠性方面的局限，未来将实施前瞻性的大规模的研究；③收集的是单一的急诊科院前抽血样本，未能将不同时间段的IL-6的波动性考虑进去；④纳入的病例仅仅是急诊科存活的患者，那些在院外死亡的患者未能纳入。虽然有一定的局限性，但本研究显示酒精能降低炎症因子IL-6、TNF-α、CRP水平及白细胞计数。本研究将为进一步阐释酒精对TBI患者单核细胞等免疫细胞分泌炎症因子的影响提供帮助，未来将重点研究酒精的体内和体外影响和潜在的激活机制。