龙血竭喷雾膜剂制备工艺的研究

徐小彬 胡华 黄慧学 李泓霏 陆鸿庄

[摘要]目的 以龙血竭为主药，制备一种具有活血化瘀、消肿止痛等功效的新型剂型，为临床用药提供新的用药选择。方法 以成膜性、均匀性、成膜时间为考察指标，采用单因素实验和正交实验方法筛选龙血竭喷雾膜剂的辅料及组成。结果 龙血竭喷雾膜剂最优的处方为：4.0%龙血竭药粉用量，4.0%聚维酮K30、0.1%羟丙甲纤维素为成膜材料，75%乙醇适量。结论 龙血竭喷雾膜剂的制备工艺稳定，方法简单，制备的产品符合规定。

[关键词]龙血竭；喷雾膜剂；处方组成

[中图分类号] R283.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）8（c）-0008-05

[Abstract] Objective To prepare a new formulation which can promote blood circulation to remove blood stasis and relieve swelling and pain using Resina Draconis as the main ingredient. Methods The single factor experiment and the orthogonal experiment were carried out to screen the ingredient and composition of a new Resina Draconis Film-forming Spray， taking the film-forming ability， homogeneity and time into account. Results The optimal formula for Resina Draconis Film-forming Spray was as follows： 4.0% Resina Draconis powder， 4.0% povidone K30 and 0.1% hydroxypropyl methyl cellulose （HPMC） for film-forming material， and 75% ethanol， appropriate amount. Conclusion The technique for preparing Resina Draconis Film-forming Spray is simple and stable， and the prepared products meet relevant standards.

[Key words] Resina Draconis； Film-forming Spray； Prescription composition

龙血竭为百合科龙血树属物剑叶龙血树Dranaenacochinchinensis （Lour.） S. C. Chen的含脂木材中經提取得到的树脂，主产于广西和云南南部[1]，其呈不规则块片，红棕色至黑棕色，有光泽，质脆，气特异，微有清香，味淡、微涩。嚼之有碳粒感并微粘齿。本品具有活血散瘀、定痛止血、敛疮生肌等功效，主要用于跌打损伤、外伤出血等[2]，其外用可以治疗急性软组织损伤、糖尿病足溃疡及压疮等[3-6]。目前市售龙血竭制剂，有龙血竭胶囊剂、散剂、片剂等，大多用于口服，但也有人采用将胶囊壳打开，把内容物直接洒在伤口上外用或与75%乙醇混合使用的方式[7-9]，还有人把片剂粉碎用生理盐水调成糊状使用[10]，但上述用药方式既不方便也不规范。目前市售含有龙血竭原料药的外用制剂，例如复方金凤搽剂[11]，使用时直接涂抹，存在涂抹时有效成分流失性大且易污染衣物等缺点。药品研究机构和医院也对龙血竭的外用剂型进行了研究，例如复方龙血竭凝胶剂和复方龙血竭巴布剂等[12-13]，但上述剂型往往还添加有其他药材，同时存在着不易涂抹均匀的问题。为了提高药效，方便使用，制备出一种喷雾膜剂可以较好解决上述存在的问题。喷雾膜剂是一种外用长效制剂，其同时结合了喷雾剂、涂剂、膜剂、贴剂的优点，使用时不仅能呈雾状喷出，而且能快速成膜，既延长了药物在病灶部位的滞留时间，提高疗效，也因其成膜状覆盖病灶部位，减少了二次感染[14-15]。本实验对一种新型的龙血竭喷雾膜剂的制备进行了研究，现报道如下。

1实验材料

1.1仪器

DMHL生物显微镜[徕卡显微系统（上海）贸易有限公司]；SZX7体视显微镜（广州明美电子有限公司）；ME204E/02电子天平[梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司]；HH-S4型电热恒温水浴锅（北京科伟永兴仪器有限公司）；DF-101Z集热式恒温加热磁力搅拌器（河南省予华仪器有限公司）；EYEL4油浴锅（上海爱朗仪器有限公司）；KQ5200B型超声波清洗仪（昆山市超声仪器有限公司）；150 mm数显游标卡尺（上海九量五金工具有限公司）；乳钵。

1.2药材与试剂

龙血竭（广西中医药大学制药厂，批号：20151001）；聚维酮K30（PVP-K30）（博爱新开源制药股份有限公司，批号：P160122013-1）；羟丙甲纤维素（HPMC）（山东光大科技发展有限公司，批号：20140602）。

2实验方法

2.1单因素实验

2.1.1溶解性考察 分别称取龙血竭药物8份，每份4.0 g，依次加入100 ml乙醇，浓度100%（无水乙醇）、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%进行溶解性考察。

2.1.2成膜材料的初步筛选 本实验主要选取A：PVP-K30成膜材料，以成膜性和显微形态为评价指标；B：HPMC辅助成膜材料，以成膜性和显微形态评价指标；A+B：PVP-K30+HPMC两种成膜材料，以成膜性、显微形态、膜感官柔软性为评价指标。

①成膜性：取配制好的各成膜材料浓度适量，喷在去毛大鼠皮肤表面，自然挥干成膜后[16]，分别用不成膜、稍微成膜、成膜和膜厚薄进行描述成膜情况。②成膜性能的显微形态[15，17]：将配制好药液与辅料不同浓度制成的龙血竭喷雾膜剂，喷涂在25.0 mm×76.2 mm载玻片上，置常温下挥干，在生物显微镜40倍镜下观察，调整显微镜的光圈和焦距，采用拍照软件Leica ec3 Camera对表面形态结果进行拍摄，以膜的均匀性、膜的边缘平整度、辅料与药物的融合程度来评价膜的性能。③膜感官柔软性[18]：取配制好的各成膜材料适量，涂抹于手背部、腕部皮肤，成膜后，以柔软、较柔软、硬来标明膜的柔软程度。柔软是指成膜后皮肤几乎无紧绷感、手触膜感软；较软柔是指成膜后皮肤有稍微紧绷感、手触膜感柔软；硬是指成膜后皮肤有紧绷感、手触膜感硬。

2.1.3成膜材料溶液的配制 A：4.0%龙血竭+PVP-K30溶液，取PVP-K30适量，分别配制100 ml质量浓度为3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%的溶液，备用。B：4.0%龙血竭+HPMC溶液，取HPMC适量，先溶胀，溶解分别配制质量浓度为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%溶液，备用（100 ml）。A+B：4.0%龙血竭+PVP-K30溶液+HPMC溶液，先取PVP-K30适量配制6份6.0%的溶液，再取HPMC适量，溶解分别配制100 ml质量浓度为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%的HPMC溶液和6.0%PVP-K30溶液混合均匀。

2.2正交设计实验

2.2.1评价指标 ①成膜性：取上述配制好的各成膜材料溶液，喷在去毛大鼠皮肤表面，待成膜后，分别用极薄、薄、适中、厚、极厚来评价成膜情况[16]。以测得的能成膜且成膜适中为最大值100分，若未成膜计0分。成膜情况以极薄、薄、厚、极厚来划分，每增加一个等级递减20分。②均匀性：取供试品，置载玻片上，在50倍显微镜下观察，用明美成像拍照软件Mshot MD50拍出五个视野内平均垂直的粒径计算平均值，其平均值最小者为100分，最大者为0分，每增加5 μm扣减10分[17]。③成膜时间：取配制好的成膜材料浓度适量，喷适量在去毛大鼠皮肤表面，开始计时，观察药液流动性，药液不再流动即视为成膜[18-19]，以测得的最短成膜时间评价为100分，其余的每增加1 min就扣减10分。

上述3个评价指标按总体进行评分后，根据总体归一化法进行处理，计算综合得分。总分=（成膜性归一值+均匀性归一值+成膜时间归一值）。归一值（OD值）=（ymax-yi）/（ymax-ymin），ymax指样本最大值，ymin指样本最小值，yi指每一次的测量值。

2.3验证实验

按正交实验的优选工艺制备3批龙血竭喷膜剂样品进行验证实验，增加外观性状、喷雾效果、喷射实验3项进行考察。①外观性状[20]：将喷膜剂喷于正常健康人的皮肤上，观察其外观。②喷雾效果[16，21]：掀压制备好的喷膜剂，以喷出细雾、雾状、线雾、线状分级评价，以细雾效果最优。③喷射实验[22-23]：取3批次供试品，每批次4瓶，除去瓶盖，分别按压试喷3次后，擦净，精密称定，记录数据。再喷射5次后，擦净，精密称定并记录数据。每批次供试品按上述方法重复操作3次，计算每瓶按压1次平均喷射重量（50 ml/瓶）。

3实验结果

3.1单因素实验结果

3.1.1溶解度单因素考察结果

显微镜下观察结果提示，4.0%的龙血竭药量，在100%、95%、90%、85%、80%、75%乙醇浓度的情况下能完全溶解，无不溶解颗粒状，有弧形纹理分布，能较好融合。在70%、65%浓度的乙醇下不能完全溶解，有不溶颗粒状物质聚合，较粗糙。综合考虑，虽然80%以上乙醇溶解度好，但其刺激性强。75%乙醇溶解度较好，且制备成成品后具备一定消毒功能，所以选择75%浓度乙醇进行成膜性考察，于40倍显微镜下观察的药液显微结构结果见图1～8。

3.1.2成膜材料单因素实验结果

PVP-K30和HPMC不同浓度制成的成膜材料，其成膜性、显微形态考察结果见表1。

3.2正交实验结果

根据溶解度及单因素考察结果，进行正交实验，实验因素及水平见表2，实验结果及方差分析分别见表3、表4。

表3极差值表明，因素C（0.7540）>D（0.6920）>A（0.4290）>B（0.1470）。该结果提示，四个因素中，PVP-K30的用量对成膜性、均匀性、成膜时间的影响最大，为决定性因素。其次，HPMC的用量对其影响也较大，而药物浓度、乙醇浓度的用量相对于PVP-K30和HPMC而言，其影响较为微弱。因此，在龙血竭喷雾膜剂的制备过程中，影响喷雾膜剂综合质量的因素大小次序为C→D→A→B。

研究结果提示，PVP-K30对实验结果具有显著性影响，而HPMC浓度、药物浓度和乙醇濃度对实验结果均无显著性影响，结合表3中的K值可以判断出，本研究中龙血竭喷雾膜剂的最优处方为A3B2C1D1，即成膜材料PVP-K30为4.0%，HPMC为0.1%，药物浓度为4.0%，乙醇浓度为75%，以此配方所制成得喷雾膜剂成膜性、均匀性好，有较好的成膜时间。

3.3验证实验结果

3.3.1验证实验结果

经过3批次的验证，提示龙血竭喷雾膜剂具成膜性好、成膜均匀且成膜时间合适、喷雾效果良好等特点。

均匀性测量结果，以显微观察到粒径计算平均值，均匀性、成膜时间用均数±标准差（x±s）表示（n=3）

3.3.2验证实验喷射检查结果

经过3批次喷射实验的验证，提示龙血竭喷雾剂的每次喷射量稳定。

4讨论

本研究结果提示，当原料药4.0%龙血竭含量时，以75%乙醇溶剂、4%PVP-K30为主要成膜材料，以0.1%HPMC为辅助成膜材料，成膜快速，遇水易脱落，所制得喷雾膜剂的成膜时间、成膜性能、膜感官柔软性各项指标均较好。

龙血竭在甲醇、乙醇中溶解性好，不溶于水[2]，故采用乙醇为溶剂。本研究通过了解4.0%龙血竭在不同浓度乙醇下的溶解情况，提示，75%乙醇溶液下龙血竭有较好的溶解性，对皮肤刺激较小，有一定的消毒功能，从而选用75%浓度的乙醇。

本实验喷雾膜剂制备工艺研究中，重点在筛选成膜材料，喷雾膜剂通常以溶液的形式保存，喷出接触空气后能较短时间内成膜，单种材料往往使用量较大，也较难成膜，结合各种药用辅料的优缺点[24]，经过筛选，确定PVP-K30作为主要成膜材料，HPMC作为辅助成膜材料，混合使用，成膜效果好，膜感官柔软性好，喷射效果稳定。

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